إنزيم شائع يلعب دورًا مدهشًا في الوقاية من السرطان

حدد باحثون إنزيم ALDH4A1، وهو إنزيم استقلاب البرولين في الميتوكوندريا، كمكون هيكلي ثالث لمركب ناقل البيروفات (MPC) في الميتوكوندريا.

بتكوينه تجمعًا ثلاثيًا مع MPC1 وMPC2، يحافظ ALDH4A1 على سلامة MPC ويسهل استيراد البيروفات إلى الميتوكوندريا.

استقلاب الطاقة

يُعدّ استيراد البيروفات من الميتوكوندريا خطوةً حاسمةً في استقلاب الطاقة الخلوي، حيث يربط تحلل الجلوكوز في السيتوبلازم بالفسفرة التأكسدية للميتوكوندريا.

يمكن أن تُعزّز أي اضطرابات في هذا المسار تكاثر الخلايا السرطانية عن طريق زيادة البيروفات في السيتوبلازم وتحفيز استقلاب الجلوكوز، وهي ظاهرةٌ غالبًا ما تُرتبط بتأثير واربورج.

إن فهم كيفية تنظيم مجمع MPC لاستيراد البيروفات قد يكشف عن نقاط ضعف أيضية في السرطان.

MPC1 وMPC2، الوحدتان الفرعيتان الأساسيتان لمركب ناقل البيروفات في الميتوكوندريا، تعملان كقناة لدخول البيروفات إلى الميتوكوندريا. لم يُلاحظ تحديد مكونات تنظيمية إضافية حتى الآن.

في الدراسة التي نشرت في مجلة Nature Cell Biology بعنوان "تعمل ALDH4A1 كمكون نشط في مجمع MPC للحفاظ على استيراد البيروفات للميتوكوندريا لدخول دورة TCA وقمع الورم"، استخدم الباحثون إعادة بناء البروتيوليبوزوم، وPAGE الأصلي الأزرق، واختبارات المناعة المشتركة للتحقيق فيما إذا كان ALDH4A1 يعمل كمكون هيكلي في مجمع MPC.

أظهرت اختبارات مطيافية الكتلة والترسيب المناعي المشترك تفاعلات بين ALDH4A1 ووحدات ناقلة البيروفات الميتوكوندريا MPC1 وMPC2.

تم تحديد كمية امتصاص البيروفات، وكشف استهلاك الأكسجين عن كفاءة اقتران الميتوكوندريا.

أكدت تقنية النقل الغربي والفلورية المناعية التعبير البروتيني وتوطين الميتوكوندريا.

قيّمت نماذج زراعة الخلايا تحت الجلد في فئران عارية نمو الورم في ظل ظروف تثبيط ALDH4A1 وزيادة التعبير عنه.

أدى فقدان ALDH4A1 إلى تعزيز النمط الظاهري لخلايا السرطان في المختبر، بما في ذلك الانتشار والهجرة، وحفز تحول الأجار الناعم، مما يشير إلى نمو مستقل عن المرساة.

وأظهرت نماذج زراعة الخلايا الغريبة أيضًا وظيفة ALDH4A1 في قمع الورم، حيث أدى الإفراط في التعبير عن ALDH4A1 إلى تقييد حجم الورم وإسقاطه مما يعزز نمو الورم السريع.

أدى العلاج باستخدام مثبط MPC UK5099 إلى تعطيل التفاعل بين ALDH4A1 ومجمع MPC مع ترك ثنائيات MPC1/2 سليمة، مما يشير إلى إمكانية استخدام واجهة ALDH4A1-MPC في العلاج.

تُصنّف النتائج ALDH4A1 كمكوّن هيكلي في مُركّب ناقل البيروفات في الميتوكوندريا، مما يُوسّع دوره ليتجاوز استقلاب البرولين ليشمل استيراد البيروفات ودخول دورة TCA.

من خلال الحفاظ على سلامة MPC ونقل البيروفات، يحدّ ALDH4A1 من تراكم البيروفات في السيتوبلازم، ويُخفّف من إعادة البرمجة الأيضية المرتبطة بتكوّن الأورام.

قد يُبشر استهداف النشاط التنظيمي لـ ALDH4A1 ضمن مُركّب MPC بتدخلات أيضية مستقبلية في علاج السرطان، ويلزم إجراء المزيد من الأبحاث لاستكشاف الاستراتيجيات العلاجية والآثار الأيضية الأوسع.