هدف علاجي جديد يمكنه العمل ضد العدوى الفيروسية

تمكن باحثون من تحديد آلية غير معروفة سابقًا يمكن للفيروسات من خلالها إعادة برمجة بنية الميتوكوندريا لإسكات الاستجابات المناعية وضمان التكاثر الفيروسي الناجح.

وتكشف النتائج، التي نشرت في مجلة Nature Microbiology، كيف يمكن للبروتين المشفر بواسطة الفيروس vBcl-2 أن يختطف إنزيمًا مضيفًا يسمى NM23-H2 لتفكيك إشارات المناعة للميتوكوندريا، مما يسلط الضوء على نقطة ضعف محتملة جديدة للفيروس يمكن استغلالها من خلال اكتشاف الأدوية.

قال الدكتور تشنجيو ليانج، المؤلف الرئيسي للدراسة: "هذه نظرة أساسية إلى كيفية قدرة الفيروسات على إعادة هندسة بنية الميتوكوندريا، وهي عضية أساسية لوظيفة المناعة ، لصالحها".

وأضاف: "إنها تضيف بعدًا جديدًا إلى معرفتنا بعائلة Bcl-2 بطريقة توسع فهمنا للتفاعلات بين الفيروس والمضيف وتفتح نافذة جديدة على الاستهداف العلاجي المحتمل".

بروتين فيروسي صغير

يتمحور هذا الاكتشاف حول بروتين فيروسي صغير يُعرف باسم vBcl-2، وهو من فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوزي (KSHV)، وهو فيروس هربس يمكن أن يُسبب السرطان لدى المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) وأشكالًا أخرى من تثبيط المناعة.

كان يُعتقد لفترة طويلة أن وظيفته الرئيسية هي حجب المسارات المرتبطة بموت الخلايا، إلا أن ليانغ وفريق البحث وجدوا أن vBcl-2 يلعب دورًا أكثر تعقيدًا: إعادة تشكيل شكل الميتوكوندريا في لحظة محددة من دورة حياة الفيروس لمنع تنشيط الدفاعات المناعية المضادة للفيروسات.

اكتشف الباحثون أن بروتين vBcl-2 يرتبط بإنزيم NM23-H2 المضيف وينشطه، ويجذبه إلى الميتوكوندريا حيث يوفر GTP لتشغيل آلية انشطار الميتوكوندريا.

يؤدي هذا إلى تحفيز تجزئة الميتوكوندريا في الوقت الذي يُفترض أن تبقى فيه هذه العضيات متصلة، مما يمنع تكوين منصة إشارات مناعية حيوية تُسمى MAVS، والتي تُحفز عادةً استجابات الإنترفيرون من النوع الأول - وهو خط الدفاع الأول للخلية ضد الفيروسات.

قال ليانج: "بدلاً من حجب بروتين مناعي واحد، يُزعزع الفيروس استقرار مركز الإشارات المناعية بأكمله، يشبه الأمر وقوع كارثة وعجز الوكالة الفيدرالية لإدارة الطوارئ عن العمل - في هذا السيناريو، يكون MAVS هو الوكالة الفيدرالية لإدارة الطوارئ، لا تستطيع الخلية تنسيق إشاراتها المناعية للاستجابة للعدوى الفيروسية لأن المنصة التي ستتولى التنسيق لا تعمل".

من المهم أن فيروسات الهربس الأخرى، مثل فيروس إبشتاين بار، تُشفّر بروتينات Bcl-2 مشابهة، مما يشير إلى أن إعادة تشكيل الميتوكوندريا قد تكون استراتيجيةً تستخدمها العديد من الفيروسات الدائمة في هذه العائلة.

يبدو أن التلاعب ببنية الميتوكوندريا استراتيجيةٌ جديدةٌ للتهرب المناعي الفيروسي، تُمكّن الفيروس من إكمال مراحل تكوينه المتأخرة والخروج من نواة الخلية.

في غياب تجزئة الميتوكوندريا المُحفَّزة بـ vBcl-2، وجد الباحثون أن إشارات الإنترفيرون تُنشِّط بروتينين رئيسيين مضادين للفيروسات - TRIM22 وMxB - اللذين يحجزان جزيئات الفيروس في النواة ويمنعان إطلاقها.

بتعطيل عملية تجميع MAVS من خلال انشطار الميتوكوندريا، يمنع الفيروس تنشيط هذه الجينات نهائيًا، متجنبًا بذلك آلية الدفاع الخلوية هذه.

تُشكِّل الأبحاث المستقبلية لتوصيف جينات الإنترفيرون المستهدفة هذه بشكل كامل مجال اهتمام آخر لمختبر ليانج.

حدد فريق البحث أيضًا مركبًا جزيئيًا صغيرًا، يُدعى VBNI-1، يُعطل التفاعل بين البروتين الفيروسي vBcl-2 والإنزيم المضيف NM23-H2. في النماذج المعملية، حجب VBNI-1 انشطار الميتوكوندريا، وأعاد الإشارات المناعية، وأوقف هروب الفيروس، كل ذلك دون أن يُظهر أي سمية للخلايا غير المصابة.

قال ليانج: "لدينا الآن دواء مرشح يستهدف واجهة الفيروس-الميتوكوندريا، وتُعطي نتائجنا أملًا لعلاج فيروس الهربس البسيط (KSHV)، حيث لا يوجد لقاح أو علاج له حاليًا، وربما لعلاج أنواع أخرى من فيروسات الهربس في المستقبل".