مستقبلات الأستروجين.. هل تكون مفتاحًا لعلاج الاضطرابات الأيضية والعضلية؟

تشير دراسة جديدة أجراها معهد سالك إلى أن مستقبلات هرمون الاستروجين قد تكون مفتاحًا لإصلاح عملية التمثيل الغذائي للطاقة وإرهاق العضلات.

وظيفة الميتوكوندريا

في جميع أنحاء الجسم، تُحوّل هياكل صغيرة تشبه حبة الفاصولياء تُسمى الميتوكوندريا الطعام الذي نتناوله إلى طاقة قابلة للاستخدام.

يُعدّ هذا الأيض الخلوي مهمًا بشكل خاص في خلايا العضلات، التي تتطلب الكثير من الوقود لتشغيل حركتنا.

ومع ذلك، يولد شخص واحد من كل 5000 شخص مصابًا بخلل في الميتوكوندريا، ويصاب كثيرون آخرون بخلل في الأيض في وقت لاحق من العمر نتيجةً للشيخوخة أو أمراض مثل السرطان والتصلب اللويحي وأمراض القلب والخرف.

يصعب علاج خلل الميتوكوندريا، لكن نتائج حديثة من معهد سالك تُظهر أن مجموعة من البروتينات تُسمى مستقبلات الإستروجين قد تُمثل هدفًا علاجيًا جديدًا وفعالًا.

اكتشف العلماء أن مستقبلات الإستروجين تلعب دورًا مهمًا في استقلاب خلايا العضلات، وخاصةً أثناء ممارسة الرياضة.

عندما تحتاج عضلاتنا إلى المزيد من الطاقة، يُمكن لمستقبلات الإستروجين زيادة عدد الميتوكوندريا وتعزيز إنتاجها من الطاقة داخل خلايا العضلات.

وتشير النتائج، التي نشرت في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، إلى أن تطوير دواء لتعزيز مستقبلات هرمون الاستروجين يمكن أن يكون وسيلة قوية لاستعادة إمدادات الطاقة لدى الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات التمثيل الغذائي، مثل ضمور العضلات.

وقال رونالد إيفانز، الباحث الرئيسي في الدراسة: "تشبه المستقبلات المرتبطة بالإستروجين إلى حد كبير مستقبلات الإستروجين التقليدية، إلا أن فهم وظيفتها لم يكن واضحًا تمامًا".

وأضاف: "اكتشف مختبرنا المستقبلات المرتبطة بالإستروجين عام 1988، وكان من أوائل من أدرك دورها في استقلاب الطاقة".

لقد تعلمنا الآن أن مستقبلات الإستروجين هي محركات أساسية لنمو الميتوكوندريا ونشاطها في عضلاتنا، وهذا يجعلها هدفًا واعدًا للغاية لعلاج ضعف العضلات والتعب في العديد من الأمراض المختلفة التي تنطوي على خلل في التمثيل الغذائي.

في ثمانينيات القرن العشرين، قاد إيفانز الاكتشاف التاريخي لعائلة من البروتينات أطلق عليها اسم "مستقبلات الهرمونات النووية".

تلتصق هذه المستقبلات المنشطة بالهرمونات بحمضنا النووي، وتتحكم في الجينات التي تُفعّل أو تُعطّل.

تُعدّ مستقبلات الإستروجين أحد فروع هذه العائلة، وغالبًا ما توجد في أجزاء الجسم التي تحتاج إلى الكثير من الطاقة للعمل، مثل القلب والدماغ.

ألهم هذا فريق إيفانز لاستكشاف دورها المحتمل في تنظيم عملية الأيض في عضو آخر عالي الطاقة: العضلات الهيكلية.

تتطلب العضلات طاقةً كبيرة، خاصةً عند ممارسة الرياضة. في الواقع، يُعدّ التمرين إحدى الإشارات الرئيسية للعضلات لتحفيز التكوّن الحيوي للميتوكوندريا، حيث تزيد الخلية عدد الميتوكوندريا لديها لإنتاج المزيد من الطاقة.

لكن ممارسة الرياضة تُعدّ صعبةً على الأشخاص الذين يعانون من اضطرابات عضلية واستقلابية، لذا يبحث العلماء عن طريقة أخرى لتحفيز هذه العملية.

وقال ويوي فان، الباحث الرئيسي في الدراسة: "الميتوكوندريا هي مصانع الطاقة في خلايانا، لذا كلما مارسنا الرياضة، زادت حاجة عضلاتنا إليها، هذا دفعنا للتفكير: إذا استطعنا فهم كيفية تحفيز التمرين للتكوين الحيوي للميتوكوندريا، فقد نتمكن من استهداف هذه الآليات نفسها دوائيًا لتحفيز هذه العملية لدى الأشخاص الذين يعانون من ضعف شديد يمنعهم من ممارسة الرياضة".

لتحديد ما إذا كانت مستقبلات هرمون الاستروجين تلعب دورًا في عملية التمثيل الغذائي لخلايا العضلات، قام فان وزملاؤه بحذف ثلاثة أشكال مختلفة من المستقبلات (ألفا وبيتا وجاما) في أنسجة العضلات لدى الفئران وفحصوا التأثيرات الناتجة.

وجد الباحثون أنه على الرغم من أن مستقبل ألفا هو النوع الأكثر وفرةً من المستقبلات، إلا أن فقدان هذا المستقبل وحده كان له آثار طفيفة على الأنسجة العضلية. بالإضافة إلى ذلك، وجد الباحثون أنه على الرغم من أن مستقبل جاما لا يشكل سوى 4% من إجمالي مستقبلات الإستروجين، إلا أنه قادر على تعويض فقدان مستقبل ألفا في الظروف العادية. في حال فقدان كلا النوعين، فإن ذلك يؤدي إلى اختلالات خطيرة في نشاط الميتوكوندريا العضلية وشكلها وحجمها.

وبالتالي فلماذا يوجد هذا الكم الهائل من مستقبلات الإستروجين من النوع ألفا (ERRα)؟

بافتراض أن الحل يكمن في مساعدة العضلات على التكيف والنمو استجابةً للتمرين، قام الفريق بتدريب فئرانهم على عجلات ميكانيكية.

حفّز هذا التمرين عملية التكوّن الحيوي للميتوكوندريا، مما سمح للباحثين بتقييم ما إذا كان ERRα مشاركًا في هذه العملية.

كشفت هذه التجربة أن فقدان ERRα وحده يمكن أن يعيق تمامًا عملية التكوّن الحيوي للميتوكوندريا الناتجة عن التمرين.

أظهرت دراسات سابقة أن نمو الميتوكوندريا الناتج عن التمرين الرياضي يُحفّزه بروتين آخر يُسمى PGC1α، المعروف بأنه المُنظّم الرئيسي للميتوكوندريا في جميع أنحاء الجسم.

تكمن المشكلة في أنه على عكس مستقبلات الهرمونات النووية مثل مستقبلات ERR، لا يستطيع PGC1α الارتباط بالجينات مباشرةً، لذا فهو يعتمد على البروتينات الشريكة لإنجاز المهمة.

هذا التأثير غير المباشر يجعل PGC1α هدفًا أصعب لتطوير الأدوية العلاجية.

عندما فحص مختبر إيفانز خلايا العضلات بعد التمرين، وجدوا أن بروتين PGC1α يتعاون مع بروتين ERRα لتحفيز التكوين الحيوي للميتوكوندريا.

لكن على عكس PGC1α، يستطيع بروتين ERRα الارتباط مباشرةً بجينات الطاقة في الميتوكوندريا وتنشيطها، مما يجعله هدفًا واعدًا لتحسين أداء الميتوكوندريا في العضلات.

وقال فان: "تشير نتائجنا إلى أن تنشيط مستقبلات الإستروجين لا يقتصر على تقوية عضلات الجسم فحسب، بل قد يكون له أيضًا آثار مفيدة أخرى في جميع أنحاء الجسم".

وأضاف: "تحسين وظيفة الميتوكوندريا واستقلاب الطاقة قد يُسهم في تقوية العديد من أجهزة الجسم المختلفة، بما في ذلك الدماغ والقلب".

إن فهم كيفية عمل مستقبلات الإستروجين في خلايا العضلات يُتيح فرصًا جديدة لعلاج جميع أجزاء الجسم المُصابة بخلل في الميتوكوندريا.