تحول جذري في العلاج المناعي للسرطان.. ما التفاصيل؟

طوّر باحثون منصةً عالميةً لمستقبلات المستضدات الكيميرية (CAR)، تُحسّن السلامة والتكيف، وتُمكّن من تجاوز العقبات طويلة الأمد في العلاج المناعي للسرطان.

وتشير نتائج الاختبارات الأولية الواعدة، المنشورة في مجلة Science Advances، إلى أن هذا الشكل الجديد من العلاج بخلايا CAR-T قد يُحدث تغييرًا جذريًا في مشهد علاج بعض أنواع السرطان.

في علاج الخلايا التائية المُستقبِلة للخلايا الكار-تي، تُحصَد الخلايا المناعية للمريض وتُعَدَّل وراثيًا للتعرف على مستضد ورمي مُحدد ومهاجمة الخلايا السرطانية.

على الرغم من أن علاج الخلايا التائية المُستقبِلة للخلايا الكار-تي قد أظهر نتائج ملحوظة في بعض أنواع سرطان الدم، إلا أنه واجه صعوبة في علاج الأورام الصلبة.

تشمل التحديات ضعف اختراق الورم، والآثار الجانبية السامة، وتطوير آليات المقاومة، وعملية الهندسة المعقدة والخاصة بكل مريض واللازمة لكل علاج.

تعتمد خلايا CAR-T التقليدية على نطاق ارتباط ثابت بالمستضد، مما يعني أنها لا تستهدف إلا نوعًا واحدًا من مستضدات السرطان. تحتوي خلية CAR-T واحدة على وحدة تعرف على المستضد متصلة بآلية الإشارة، مما يجعلها بنية كبيرة قد تُسهم في السمية.

علاوة على ذلك، غالبًا ما تُظهر الأورام المستضدات بدرجات متفاوتة، وقد تنجو الأورام من علاج خلايا CAR-T بفقدان المستضدات المستهدفة لها.

نهج العلاج الخلوي

لمعالجة هذه القيود، طوّر باحثو جامعة شيكاغو منصة جديدة تُسمى GA1CAR. في هذا النظام، يُدمج مُتغيِّر بروتين G المُهندَس (GA1) مع آلية إشارات مستقبلات الخلايا التائية، ويُوصَل الجزء الذي يتعرف على أهداف الورم على شكل قطع أجسام مضادة قصيرة العمر تُعرف باسم شظايا Fab.

صُممت شظايا Fab هذه لاستهداف مُكوّن GA1 على سطح خلايا CAR-T تحديدًا، مما يُنشئ ارتباطًا قويًا وقابلًا للعكس، مع دورة حياة تُقارب يومين.

بدون Fab، تبقى خلايا GA1CAR-T غير نشطة، أي غير قادرة على التعرف على الأهداف أو مهاجمتها.

يفصل هذا التصميم "المنقسم" المعياري عنصر التعرف على المستضد عن آلية الإشارة داخل خلية CAR-T، مما يمنح الأطباء سيطرة دقيقة على كيفية ومتى وأين تهاجم الخلايا التائية المصممة السرطان.

قال المؤلف الرئيسي المشارك، الدكتور أنتوني كوسيكوف: "يعمل نظام CAR-T الجديد كجهاز جاهز للتوصيل والتشغيل. بمجرد تبديل جزء الجسم المضاد (Fab)، يمكننا إعادة توجيه خلايا CAR-T نفسها لمهاجمة أهداف سرطانية مختلفة بأمان ومرونة أكبر".

من أهمّ عيوب العلاج التقليدي بخلايا CAR-T السمّية.

يوفر نظام GA1CAR مفتاح تشغيل وإيقاف لتعزيز السلامة.

في نظامنا، يتمتع Fab المستهدف بنصف عمر قصير - حوالي يومين إلى ثلاثة أيام في الدورة الدموية - وفي حالة وجود أي آثار جانبية، يمكننا التوقف عن إعطاء Fab و"إيقاف" العلاج مؤقتًا دون إزالة خلايا CAR-T من المريض، كما قال الدكتور أينوا أرينا، أستاذ مشارك في البحث في مختبر الدكتور رالف فايتشلباوم، رئيس قسم الإشعاع والأورام الخلوية وأستاذ الخدمة المتميزة دانيال ك. لودفيج.

نهج الاستهداف المتعدد

بالإضافة إلى السلامة، يوفر تصميم نظام GA1CAR المرن إعادة استهداف سريعة. يمكن للأطباء إعطاء جرعة واحدة من Fab لمهاجمة مستضد ورمي محدد، ثم الانتقال إلى جرعة أخرى إذا تطور الورم أو طور مقاومة له، دون توليد خلايا CAR-T جديدة.

وتعد هذه المرونة ذات قيمة خاصة في الأورام الصلبة ، حيث أدى عدم تجانس الورم - وجود مستضدات متعددة داخل نفس الورم - إلى الحد من فعالية العلاجات ذات الهدف الواحد.

التأثيرات السريرية

ويقوم فريق البحث الآن باستكشاف طرق دمج العلاج الإشعاعي مع منصة GA1CAR وتطوير شظايا Fab من الجيل التالي التي تبقى في الجسم لفترة أطول وتصل إلى الأورام بشكل أكثر فعالية.

كانت هذه الدراسة ثمرة تعاون بين قسم الإشعاع والأورام الخلوية وقسم الكيمياء الحيوية والبيولوجيا الجزيئية بجامعة شيكاغو. طوّر كوسيكوف، الخبير في هندسة البروتينات، متغيرات GA1 وFab باستخدام تقنية عرض البكتيريا.

قال كوسيكوف: "تولى مختبرنا التصميم الكيميائي الحيوي للنظام المعياري والتحقق من صحته. ثم أجرينا اختبارات حيوية على نماذج سرطانية لإثبات فعالية هذه الاستراتيجية خارج نطاق أنابيب الاختبار".

ومع المزيد من التحسينات، يمكن أن يعمل نظام GA1CAR كمنصة عالمية للعلاج المناعي الدقيق - وهو مناسب لمجموعة واسعة من أنواع السرطان وأمراض أخرى محتملة.