كيف يعمل مستقبل الخلية على تثبيط الاستجابة المناعية ضد العدوى الفطرية؟

يتعرض الناس لملايين الجراثيم الفطرية يوميًا، حتى تلك التي قد تكون ضارة، مثل تلك التي تسببها فطريات الرشاشيات الدخانية.

بالنسبة لمعظم الناس، هذا التعرض المستمر غير ضار، إذ يقضي الجهاز المناعي على الجراثيم بكفاءة دون التسبب في المرض.

ومع ذلك، بالنسبة لعدد متزايد من الأشخاص الذين يعانون من ضعف في جهاز المناعة بسبب السرطان أو زراعة الأعضاء أو الأمراض المزمنة، يمكن أن تؤدي جراثيم الرشاشيات إلى عدوى تهدد الحياة تُعرف باسم داء الرشاشيات، لذا، يُعد فهم الآليات المناعية المحددة التي تُكافح العدوى الفطرية أمرًا ضروريًا لتطوير علاجات وتحسين النتائج للمصابين.

درس العلماء منذ فترة طويلة عائلة من بروتينات الاستشعار تُسمى مستقبلات الليكتين من النوع C (CLRs)، وهي ضرورية للكشف عن مسببات الأمراض والقضاء عليها.

تعمل معظم مستقبلات الليكتين كدواسة وقود السيارة، حيث تُطلق استجابات مناعية قوية لمهاجمة الميكروبات الغازية.

ومع ذلك، يُعدّ مستقبل مناعي للخلايا الشجيرية (Dcir) أحد هذه المستقبلات، وهو منظم مناعي معروف، يعمل ككابح، مُثبِّطًا الاستجابات المناعية.

في حين أن دوره في الحد من الالتهابات وأمراض المناعة الذاتية مُوثَّق جيدًا، إلا أن وظيفته الدقيقة أثناء العدوى الفطرية لا تزال غير واضحة.

في دراسة حديثة، عالج فريق بحثي هذه الفجوة المعرفية.

تفاصيل الدراسة

باستخدام نماذج الفئران، بحث الفريق في كيفية تأثير بروتين Dcir على استجابة المضيف لفطر الرشاشيات الدخانية، مع التركيز على كيفية تأثيره على نوع رئيسي من الخلايا المناعية.

نُشرت الدراسة في مجلة Frontiers in Immunology.

أظهرت التجارب الأولية أن الفئران التي تفتقر إلى مستقبل Dcir (أو "مُعطَّلة الجين Dcir") كانت أفضل بكثير في التخلص من العدوى الفطرية من رئتيها وطحالها مقارنةً بالفئران البرية.

لفهم سبب تحسين غياب هذا المستقبل للاستجابة المناعية، ركز الفريق على الخلايا المتعادلة، وهي الخلايا المناعية الأساسية المسؤولة عن مكافحة هذا النوع من العدوى، واكتشفوا أن التأثير الوقائي لنقص Dcir يعتمد كليًا على الخلايا المتعادلة، حيث إن استنزاف هذه الخلايا في الفئران المُعطَّلة الجين Dcir أدى إلى القضاء على الإزالة المعززة للفطريات التي لاحظوها سابقًا.

انتقل الباحثون بعد ذلك إلى تجارب في المختبر، حيث عزلوا العدلات من فئران خضعت لتعديل جين Dcir.

يوضح الباحثون: "تقضي العدلات على مسببات الأمراض عبر البلعمة، والموت الخلوي المبرمج، والإجهاد التأكسدي، وإزالة التحبب".

ويضيف الباحثون: "سعينا لتحديد الآلية المؤثرة الدقيقة التي ينظم من خلالها Dcir نشاطه المبيد للفطريات ضد فطريات الأسبرين الدخناء".

أكد الفريق أن هذه الخلايا المتعادلة كانت أكثر فعالية في القضاء على الخيوط الفطرية - وهي الهياكل الخيطية التي تُشكل الجسم الرئيسي للفطر - من خلال إزالة التحبب.

هذه عملية قوية تُطلق فيها الخلايا المتعادلة مخزونها الداخلي من الإنزيمات، مما يُدمر مسببات الأمراض التي يصعب ابتلاعها.

أظهرت الخلايا المتعادلة من الفئران التي تعاني من نقص Dcir نشاطًا أعلى بكثير في إزالة التحبب، وقد ربط الباحثون ذلك بزيادة تعبئة الكالسيوم داخل الخلايا وتنشيط بروتين إشارة محدد يُسمى PLCγ2.

على العكس من ذلك، عندما حجبوا عملية إزالة التحبب باستخدام دواء، اختفى التأثير الوقائي لنقص Dcir، سواءً في المختبر أو في نموذج الفأر.

من خلال عمله كمنظم سلبي لتحلل العدلات، يُثبط Dcir الجهاز المناعي، مما يحد من فعاليته ضد فطريات A. fumigatus.

بشكل عام، تُوسّع هذه النتائج فهمنا لوظائف CLR في دفاعات العائل، مُسلّطةً الضوء على مستوى إضافي من التعقيد في تفاعلات العائل مع الفطريات، وهو ما يُمكن الاستفادة منه في الممارسة السريرية.

يشير الباحثون إلى أن تحديد مستقبل Dcir كمستقبل يشارك في دفاع الجسم ضد فطر الرشاشيات الدخانية يشير إلى أنه قد يكون هدفًا محتملًا للتدخلات الدوائية، مما يساعد في علاج المرضى المصابين بهذه العدوى.

ويضيف الباحثون: "يفتح عملنا آفاقًا جديدة للبحث من شأنها أن تُسهم في تحسين الفهم الحالي لداء الرشاشيات وكيفية علاجه".

ستركز الأبحاث اللاحقة على ما إذا كانت الاختلافات الجينية في جين Dcir مرتبطة بشدة داء الرشاشيات لدى البشر، وعلى تحديد الجزيئات المحددة في فطر الرشاشيات التي يتعرف عليها Dcir.

مع قليل من الحظ، ستؤدي هذه الجهود في النهاية إلى خيارات أفضل للأشخاص الأكثر عرضة للإصابة بالعدوى الفطرية.