هل تساهم الإشارات الدقيقة بين الخلايا والجهاز المناعي في انتشار السرطان؟

في مسيرة النقائل ، يوجه مسار جزيئي من الفتات بعض خلايا السرطان من الورم الرئيسي لتأسيس مستعمرات جديدة داخل الجسم.

قد يؤدي منع قدرة الخلايا على تتبع هذا المسار إلى إيقاف النقائل، ولكنه قد يؤثر أيضًا على نظام إشارات خلوي معقد أساسي للاستجابة المناعية.

يعمل علماء جامعة بيردو على فك رموز نظام الإشارات هذا لفهم كيفية استخدامه لعلاج أمراض متعددة، بما في ذلك السرطان.

ركزت دراسة حديثة، نشرت في مجلة Nature، على معاملة محددة داخل الخلية ولكنها تنطبق على نطاق واسع على كيفية استجابة الخلايا للإشارات من النظام الصماء، وهو نظام رسائل هرمونية يؤثر على التمثيل الغذائي والنمو والتكاثر ويساعد الجسم على الحفاظ على التوازن الداخلي.

وقال جون تيسمر، الباحث الرئيسي في الدراسة: "هناك مسارات متعددة داخل الخلية يتم تشغيلها بواسطة نظام الرسائل هذا، وعندما لا تعمل هذه المسارات معًا بشكل صحيح، فإنها تعزز المرض".

بعض هذه المسارات مفيدة، لذا من الأفضل ألا نكتفي بإيقاف الإشارة عند المصدر. ولكن ربما نستطيع إيجاد مركبات تُثير استجابة أكثر دقة داخل الخلية، مثل الحفاظ على المسارات الجيدة وتثبيط المسارات السيئة.

ويعد عمل تيسمر جزءًا من مبادرة الصحة الواحدة الرئاسية لجامعة بيردو، والتي تنطوي على البحث في تقاطع صحة الإنسان والحيوان والنبات ورفاهيتهم.

إفراز الكيموكينات

عندما تتعرض خلايا الجسم لخطر مسببات الأمراض أو تلف الأنسجة، فإنها تفرز الكيموكينات، وهي بروتينات صغيرة تستدعي الخلايا المناعية للتحرك نحو مصدر الإشارة.

عندما تلتقي الكيموكينات بالخلايا، فإنها ترتبط بمستقبل يمتد عبر غشاء الخلية ، مما يُحفز استجابة داخلها. عادةً، تُجذب هذه المستقبلات المُحفَّزة تدريجيًا إلى داخل الخلية، وهي آلية تضمن استجابة الخلية للتغيرات في كمية الكيموكين في بيئتها.

وقد درس فريق تيسمر أحد هذه المستقبلات، وهو مستقبل الكيموكين غير النمطي 3 (ACKR3)، وهو جزء من فئة أكبر بكثير من مستقبلات البروتين G المقترنة (GPCRs) التي تلتصق بسطح الخلايا الحيوانية والنباتية والفطرية، مما يسمح لهذه الخلايا باستشعار بيئتها.

تُعدّ مستقبلات البروتين ج (GPCR) هدفًا جذابًا لاكتشاف الأدوية، لأن الأدوية تحتاج فقط إلى الارتباط بمستقبل سطح الخلية، دون دخولها، لإحداث تغيير داخلها.

تشير بعض التقديرات إلى أن أكثر من 30% من الأدوية المعتمدة من قِبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تستهدف مستقبلات البروتين ج (GPCR).

في حين أن العديد من الأدوية تستفيد من المستقبلات، إلا أنها تعمل كجزء من سلسلة واسعة من الخطوات الجزيئية التي لم تُفهم بالكامل بعد. يُقدم ACKR3 مثالاً جيداً على تعقيد النظام والفوائد المحتملة لفك شفرته.

يمكن اعتبار ACKR3 أنبوبًا مرنًا من البروتين يشق طريقه عبر غشاء الخلية سبع مرات ليشكل حزمة أسطوانية الشكل.

يبرز أحد طرفي البرميل خارج الخلية بينما يكون الطرف الآخر داخلها.

تُشكل النهايات جيوبًا يمكن للجزيئات أو البروتينات الارتباط بها. يُغير ارتباط الكيموكين بالجيب الخارجي لـ ACKR3 شكل الجيب الداخلي.

وكما لو كان جرس باب، يُنشّط هذا التغيير في التكوين المُستقبِل، مُستدعيًا الانتباه من الداخل.

تُجيب سلسلة من الخطوات داخل الخلية على النداء، ومع كل خطوة، تُحفّز استجابة خلوية مختلفة من نفس المستقبل المُنشَّط. أولًا، يصل بروتين من عائلة كيناز مستقبلات البروتين GPCR (GRK) ويربط جزيئات الفوسفات بذيول جزيئية متدلية من الطرف الداخلي للحزمة.

يعتمد نمط الفوسفات، المعروف باسم " الباركود "، على بروتين GRK الذي يُجيب على النداء. يؤثر الباركود بدوره على الخطوة التالية، حيث يرتبط بروتين من عائلة ما يُسمى أريستين بالباركود، مُحددًا استجابة الخلية.

أثناء النقائل، تُنتج بعض الخلايا السرطانية فائضًا من مستقبلات ACKR3، مما يُمكّنها من تتبع مسار الكيموكينات إلى أعضاء بعيدة بسهولة أكبر للاستعمار.

مع فهم أفضل لما يحدث بعد تنشيط ACKR3، قد يكون من الممكن التحكم في هذه العملية في الخلايا السرطانية دون التأثير على استجابة الجهاز المناعي للعدوى.

في ورقة بحثية نُشرت في مجلة Nature ، درس الفريق الرموز الشريطية المُثبّتة بواسطة مُستقبلين مختلفين من GRKs، وهما GRK2 وGRK5، في ACKR3، وكيف تؤثر على تفاعلات مُستقبلين مختلفين من الأريستينات، وهما أريستين2 وأريستين3، مع المُستقبل.

لكل تركيبة، حصلوا على بيانات هيكلية للتكوينات المُشكّلة باستخدام ACKR3 باستخدام المجهر الإلكتروني المُبرّد.

وبالفعل، كان لكلٍّ من الباركود والأريستين أهمية.

يضع GRK2 باركوده قرب أطراف الذيول الجزيئية على جيب المستقبل، مما يُنشئ موقع ارتباط ديناميكيًا وفضفاضًا للأريستينات، بينما يضع GRK5 باركوده أقرب إلى جيب المستقبل، مما يُحفز تفاعلًا وثيقًا وأكثر ثباتًا بين الأريستينات وACKR3.

ولأن الأريستين3 غير قادر على الارتباط بسطح الخلية مثل الأريستين2، فإنه يُنتج أيضًا تفاعلات أكثر ديناميكية، ويمكن رصد هذه الاختلافات بسهولة من خلال آلية الإشارة داخل الخلية.