توازن كتلة بناء الميتوكوندريا مرتبط بالالتهاب المرتبط بالعمر| دراسة

تشير الأبحاث التي أجراها معهد ماكس بلانك لعلم الأحياء الشيخوخة في كولونيا إلى أن سوء دمج الريبونوكليوتيدات في الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) يؤدي إلى سلسلة من الالتهابات.

تدعم الميتوكوندريا بقاء الخلايا من خلال أدوارها الأيضية والإشارية.

في المقابل، ارتبط اختلالها بالالتهاب وموت الخلايا والأمراض.

يمكن أن يؤدي تنشيط المناعة الفطرية من خلال مسار cGAS-STING-TBK1 إلى نقل الخلية من الدفاع قصير المدى إلى حالة مزمنة من الإنذار. يرتبط نشاط cGAS-STING بأمراض المناعة الذاتية والالتهابات ويساهم في الشيخوخة والشيخوخة، مما يتشابك مع الإشارات المناعية مع تدهور الأنسجة.

بعد ذلك، تتبنى الخلايا المسنة نمطًا إفرازيًا يحافظ على الالتهاب ويمكن أن يعطل وظيفة الأنسجة المحلية.

كما تم الإبلاغ عن الالتهاب الناجم عن cGAS-STING في التنكس العصبي المرتبط بالشيخوخة، مما يربط الإشارات المناعية الفطرية بضعف الجهاز العصبي.

وظيفة الميتوكوندريا

تعتمد وظيفة الميتوكوندريا على وحدات بناء النوكليوتيدات.

ثلاثي فوسفات الريبونوكليوتيد (rNTPs) وثلاثي فوسفات الديوكسي ريبونوكليوتيد (dNTPs) هما وحدات بناء الحمض النووي الريبوزي (RNA) والحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA)، على التوالي.

يُعد ATP، وهو مصدر طاقة أساسي للعديد من العمليات الخلوية، أحد أشكال rNTP، وكذلك GTP، الذي يلعب دورًا كبيرًا في مسارات إشارات الخلية.

يستخدم إنزيم بوليميراز الحمض النووي dNTPs لبناء وإصلاح خيوط جديدة من الحمض النووي أثناء عملية التضاعف.

تظل هناك تساؤلات حول كيفية تأثير اختلال التوازن النوكليوتيدي على الحمض النووي للميتوكوندريا وما إذا كانت مثل هذه التغييرات لها أهمية فسيولوجية ميكانيكية أثناء الشيخوخة.

في الدراسة التي نشرت في مجلة Nature بعنوان "دمج الريبونوكليوتيدات في الحمض النووي للميتوكوندريا يؤدي إلى الالتهاب"، صمم الباحثون تجارب لتحديد كيفية تأثير اختلال التوازن النوكليوتيدي على سلامة الحمض النووي للميتوكوندريا والإشارات المناعية.

شملت مجموعات الفئران حيوانات برية وأخرى تعاني من نقص MGME1، خضعت للفحص على مر العصور.

MGME1 هو إنزيم يساعد في الحفاظ على سلامة جينوم الميتوكوندريا من خلال إجراء إصلاحات محددة أثناء تكرار الحمض النووي للميتوكوندريا وإصلاحه.

ارتبط ارتفاع نسب rNTP إلى dNTP بفقدان MGME1 والالتهاب طوال نتائج الدراسة.

في خلايا الفئران التي تعاني من نقص MGME1، أظهرت قياسات المستقلبات ارتفاعًا في نسبة rNTP إلى dNTP، وأدى فقدان إنزيم YME1L في الميتوكوندريا والتعرض لـ 5-فلورويوراسيل إلى تغيرات مماثلة.

أظهرت الخلايا الليفية البشرية المسنة، الناتجة عن الإشعاع أو العلاج الدوائي، نسبًا أعلى من rNTP إلى dNTP، وأظهرت أنسجة الفئران المسنة، بما في ذلك الكلى والكبد والقلب والطحال، نسبًا أعلى من الأنسجة الشابة.

أدى التلاعب بهذه النسبة إلى تغيير النتائج الالتهابية، كما أدى خفض مستويات SAMHD1، الذي يزيد من تجمعات dNTP، إلى انخفاض نشاط cGAS-STING في الخلايا التي تعاني من نقص MGME1.

تكملة الخلايا المسنة بالديوكسي ريبونوكليوزيدات، والتي تزيد من تجمعات dNTP داخل الخلايا، تقلل من التعبير الجيني الالتهابي المرتبط بـ cGAS–STING.

خلص الباحثون إلى أن تأثر الحمض النووي للميتوكوندريا باختلال توازن الريبونوكليوتيدات يُمثل آلية تربط اضطراب أيض النوكليوتيدات بتنشيط المناعة الفطري.

وتشير النتائج إلى أن تراكم الريبونوكليوتيدات في الحمض النووي للميتوكوندريا أثناء الشيخوخة والشيخوخة يُغذي الاستجابات الالتهابية التي يُحركها cGAS-STING، مع ما يترتب على ذلك من آثار على أمراض الكلى والتنكس العصبي والسرطان.

يفتقر الحمض النووي للميتوكوندريا إلى أي آلية معروفة لموازنة النوكليوتيدات، ليس لأنها غير موجودة، بل لأن أي مسارات كهذه لا تزال غير موصوفة علميًا.

إذا لم تُوفِّر الطبيعة مثل هذا التوازن، فربما يُوفِّره العلم يومًا ما.

إن طريقة إخراج "نفايات الميتوكوندريا" قد تؤدي إلى إطالة الوظيفة الصحية للميتوكوندريا والخلايا والأنسجة، وبالتالي إطالة عمر الإنسان بشكل مباشر.