الكشف عن أدلة لتصميم أدوية أكثر ذكاءً لفيروس نقص المناعة البشرية

يستمر معدل الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية (HIV) في الارتفاع عالميا، حيث يعيش حوالي 40 مليون شخص مع فيروس نقص المناعة البشرية من النوع الأول (HIV-1)، وهو أكثر سلالات الفيروس شيوعا.

وبينما يُمكن الآن التحكم في الأعراض بشكل أفضل من خلال العلاج مدى الحياة، لا يوجد علاج شافٍ يقضي تمامًا على الفيروس من الجسم، ولذلك لا يزال المرضى يعانون في كثير من الأحيان من مشاكل صحية مرتبطة به، وآثار جانبية، ووصمة عار اجتماعية، ومقاومة للأدوية.

من أكثر طرق العلاج الواعدة تعطيل تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) عن طريق إضعاف وظيفة إنزيم الإنتيجريز، وهو بروتين سُمي بهذا الاسم نسبةً إلى دوره في دمج المادة الوراثية الفيروسية في جينوم المضيف البشري.

ومع ذلك، لاحظ العلماء مؤخرًا أن إنزيم الإنتيجريز لا يقتصر على مجرد التكامل، ففي مرحلة لاحقة من دورة تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية، يتفاعل إنجيتريز مع الحمض النووي الريبوزي الفيروسي (RNA) لمساعدة الفيروس على الانتشار وإصابة خلايا جديدة.

يتطلب القيام بهذين الدورين المتميزين - أولاً مع الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA)، ثم الحمض النووي الريبوزي (RNA) - تغييرات في البنية البروتينية لإنزيم الإنتريز.

وقد رصد باحثو معهد سالك مؤخرًا هذه التغييرات الهيكلية المهمة لأول مرة، ما أدى إلى إنشاء نماذج ثلاثية الأبعاد جديدة لإنزيم الإنتريز في كلا الدورين.

الآن، يمكن للعلماء ربط شكل ووظيفة إنزيم الإنتريز للبدء في تطوير مركبات يمكنها إضعاف وظائفه المختلفة، وبالتالي تحسين علاج المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

نُشرت الدراسة الجديدة اليوم في مجلة Nature Communications.

يقول الباحث الرئيسي، ديمتري ليومكيس: "لقد اكتشفنا للتو أن بروتينات الإنتريز التي درسناها لسنوات تؤدي وظائف غير متوقعة، مثل التفاعل مع الحمض النووي الريبي".

ويضيف: "إن تحديد كيفية تفاعل الإنتريز مع الحمض النووي الريبي سيساعدنا على فهم هذا الدور الجديد بشكل أفضل، وسيُسهم في تصميم علاجات جديدة وأكثر فعالية لفيروس نقص المناعة البشرية".

أدوية جديدة

عندما يُصيب فيروس خلية، يُدخل مادته الوراثية (DNA أو RNA) إلى جينوم الخلية المُضيفة، مُسيطرًا على آلية الخلية لإنتاج المزيد من الفيروس.

يجب على فيروسات RNA التقليدية أن تمتلك أدواتها الخاصة لتكرار RNA، لأن الخلايا مُصممة فقط لتكرار DNA.

ومع ذلك، فإن فيروس نقص المناعة البشرية فيروس رجعي، ما يعني أنه قادر على هندسة الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (DNA) منقوص الأكسجين (RNA).

بمجرد إصابة الخلية، يستخدم الفيروس الحمض النووي الريبوزي منقوص الأكسجين (RNA) لإنشاء حمض نووي فيروسي مكمل، والذي يُدخله بعد ذلك في جينوم الخلية نفسها.

من هناك، تصبح الخلية مصنعًا لفيروس نقص المناعة البشرية، حيث تُنتج حمضًا نوويًا فيروسيًا جديدًا يُعبأ ويُرسل لإصابة المزيد من الخلايا.

يقوم إنزيم الإنتيجريز بعملية إدخال الحمض النووي، وهي سمة مميزة لدورة تكاثر الفيروس، مما يجعل البروتين هدفًا واضحًا لأدوية فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 (HIV-1) مثل دولوتيغرافير.

ومع ذلك، يتطور فيروس نقص المناعة البشرية من النوع 1 بسرعة، وهو عرضة لمقاومة الأدوية . في عام 2023، اكتشف ليومكيس كيف يُكيّف إنزيم الإنتيجريز بنيته للتهرب من دولوتيغرافير.

تُعدّ دراسة آليات مقاومة الأدوية إحدى طرق مواجهة التطور السريع لفيروس نقص المناعة البشرية-1. وهناك طريقة أخرى تتمثل في تطوير أدوية جديدة تستهدف عمليات جديدة. فبدلاً من استهداف إنزيم الإنتريريز أثناء إدخال الحمض النووي، قد تستهدف الأدوية المستقبلية إنزيم الإنتريريز أثناء دوره الثاني المُكتشف حديثًا: التفاعل مع الحمض النووي الريبوزي الفيروسي المُنتج حديثًا أثناء تعبئته داخل الفيروسات الناشئة التي غادرت الخلية.

يقول الدكتور تاو جينج، الباحث المشارك في الدراسة: "لا يُعرف الكثير عن دور إنزيم الإنتريز في المراحل المتأخرة من تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية، إن استخدامنا للمجهر الإلكتروني بالتبريد لاكتشاف بنية إنزيم الإنتريز خلال هذه الفترة الغامضة يُعدّ خطوةً مهمةً في أبحاث فيروس نقص المناعة البشرية".

يتيح المجهر الإلكتروني بالتبريد للباحثين رؤية البنية ثلاثية الأبعاد للبروتين كما يحدث في الطبيعة.

وكما تُحدد بنية المبنى وظيفته (مثل تصميم دار سينما مقابل تصميم مطعم)، تُحدد بنية البروتين وظيفته أيضًا.

بوجود مخطط هيكلي للبروتين، يمكن للعلماء البدء في تخيل آلية عمله وتصور المركبات التي قد تتناسب مع بنيته لتعزيزه أو تثبيطه.

استخدم الباحثون المجهر الإلكتروني بالتبريد لجمع بنيتين متميزتين للإنزيم التكاملي: 1) الشكل الذي يدمج الحمض النووي الفيروسي في جينوم الخلية المضيفة، و2) الشكل الذي يتفاعل على الأرجح مع الحمض النووي الريبي الفيروسي المنتج حديثًا في وقت لاحق من عملية تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية.

أولاً، حددوا بنية إنزيم الإنتيجريز أثناء تكوينه "الإنتاسوم" - وهو تجمع خاص من البروتينات والحمض النووي الفيروسي. في هذا الشكل من الإنتاسوم، يتكون إنجيتريز من أربعة مجمعات متطابقة من أربعة أجزاء، تتصل لتكوين مجمع واحد من 16 جزءًا.

يحيط هذا الهيكل الضخم بالحمض النووي الفيروسي، مثبتًا إياه في مكانه لتسهيل اندماجه مع جينوم المضيف.

ثانيًا، حددوا البنية البروتينية الأكثر غموضًا لإنزيم الإنتيجريز أثناء تفاعله مع الحمض النووي الريبوزي (RNA).

عند هذه النقطة، يتخلى البروتين عن المركب العملاق المكون من ستة عشر جزءًا لصالح مركب أبسط وأصغر مكون من أربعة أجزاء.

بناءً على هذه البنية المكونة من أربعة أجزاء، لدى الفريق فكرة عن كيفية تفاعل إنزيم الإنتيجريز مع الحمض النووي الريبوزي (RNA)، ويخططون لإجراء دراسات متابعة لتأكيد شكوكهم.

إن إنتيجراز بروتينٌ شديد التكيف، قادرٌ على البناء إلى مُركّب من 16 جزءًا، ثم التحلل إلى مُركّب من أربعة أجزاء.

يقول ليومكيس إن هذه المرونة مُثيرة للدهشة، ورغم أن بعض التغييرات الهيكلية طفيفة، إلا أنها قد تُحدث فرقًا كبيرًا في عملية تطوير الدواء.

يقول الدكتور زيلين شان، الباحث المشارك في الدراسة: "لقد وضعنا أول مخططات لبنية إنزيم الإنتريريز خلال هذه المراحل الحاسمة في تكاثر فيروس نقص المناعة البشرية، والآن، يمكننا استخدام هذه المخططات لتصميم أدوية جديدة تناسب هذه البنية، وتُعطّل عملية غزو فيروس نقص المناعة البشرية-1 المدمرة وتكاثره".