جزيء صغير في الكلى قد يتسبب في مرض مناعي ذاتي مميت

اكتشف باحثون كيف يقوم جزيء صغير من الحمض النووي الريبوزي (RNA) الطبيعي الموجود في الكلى بتنشيط مستقبل مناعي متحور، مما يؤدي إلى إثارة سلسلة من التفاعلات.

تقدم الدراسة تفسيرا لكيفية تحويل طفرة نقطية في مستقبل المناعة RIG-I لنظام دفاع الجسم إلى قوة مدمرة للذات وتسبب أمراض المناعة الذاتية الشديدة الخاصة بالأعضاء.

وقد نشرت النتائج في مجلة Science Immunology.

مُستشعر مهم بالجهاز المناعي

يُعدّ RIG-I مُستشعرًا مهمًا في الجهاز المناعي الفطري، إذ يتعرف على الحمض النووي الريبوزي الفيروسي (RNA) ويُنشّط الدفاع المضاد للفيروسات.

ومع ذلك، فإن بعض التغيرات في المادة الوراثية، المعروفة بالطفرات، قد تجعل RIG-I شديد الحساسية، مما يدفع المُستقبل المناعي إلى الخلط بين الحمض النووي الريبوزي الخاص بالجسم وبين الفيروسات الدخيلة.

وجد فريق البحث أن الفئران الحاملة لطفرة RIG-I E373A المرتبطة بالمرضى أصيبت تلقائيًا بالتهاب كلوي شبيه بالذئبة، وهو التهاب كلوي حاد ومميت في كثير من الأحيان.

وعلى عكس الذئبة التقليدية، التي يحدث فيها الالتهاب بسبب ترسبات من المعقدات المناعية، كان سبب المرض لدى هذه الفئران هو التهاب كلوي مباشر ناجم عن طفرة RIG-I.

أظهرت التحقيقات الإضافية أن الحمض النووي الريبوزي القصير غير المشفر المعروف باسم Y-RNA، والذي يتم إنتاجه بكميات كبيرة في الكلى، يرتبط مباشرة بالجين RIG-I المتحور ويؤدي إلى تنشيطه غير الطبيعي.

يقول البروفيسور هيروكي كاتو، المؤلف المشارك في الدراسة: "لقد اكتشفنا أن Y-RNA يعمل كإنذار كاذب لمستقبل RIG- I المتحور، وخاصة في خلايا الكلى".

وأضاف: "يؤدي هذا الخلل المحلي في الجهاز المناعي إلى إثارة التهاب شديد يشبه التهاب الذئبة لدى البشر".

وقال المؤلف الأول سايا ساتوه: "باستخدام التحليلات الجزيئية والبنيوية المتقدمة، تمكنا من إظهار أن الطفرة RIG-I-E373A ترتبط بـ Y-RNA بطريقة غير عادية، مما يؤدي إلى تنشيط المستقبل حتى بدون عدوى فيروسية".

وأضاف: "أدى هذا التنشيط غير الطبيعي إلى دفع خلايا الكلى إلى إنتاج كميات كبيرة من الإنترفيرونات والكيموكينات، والتي جذبت الخلايا المناعية وأثارت الالتهاب".

ومع ذلك، تمكن الباحثون أيضًا من تحديد هدف علاجي محتمل: منع ما يسمى بمسار الإشارة CCR2، الذي يجند الخلايا الوحيدة التي تنتمي إلى خلايا الدم البيضاء، يقلل بشكل كبير من التهاب الكلى في الفئران المصابة.

التأثير على أمراض المناعة الذاتية

وقد تم ربط الطفرات في RIG-I بأمراض وراثية نادرة مثل متلازمة سينجلتون ميرتين (SMS) والذئبة الحمامية الجهازية (SLE).

تُقدم هذه الدراسة رؤىً مهمة حول كيفية تأثير هذه الطفرات على أعضاء مثل الكلى بشكل انتقائي.

قد تُمهد هذه النتائج الطريق لتطوير علاجات مُستهدفة تمنع تنشيط RIG-I المُتحور أو RNAs Y المُتفاعلة معه.