تثبيط منظم رئيسي للشيخوخة يساهم في تجديد غضروف المفاصل

توصلت دراسةٌ إلى أن حقنةً تعوق نشاط بروتينٍ مُرتبط بالشيخوخة، تُعكس فقدان الغضروف الطبيعي في مفاصل الركبة لدى الفئران المُسنّة.

كما منع العلاجُ تطورَ التهاب المفاصل بعد إصابات الركبة، التي تُحاكي تمزقات الرباط الصليبي الأمامي التي يُعاني منها الرياضيون أو مُمارسو التمارين الرياضية الترفيهية.

ويخضع حاليًا إصدارٌ فمويٌّ من هذا العلاج للتجارب السريرية بهدف علاج ضعف العضلات المُرتبط بالعمر.

كما استجابت عينات من الأنسجة البشرية من جراحات استبدال الركبة - والتي تشمل كل من السقالة خارج الخلية، أو المصفوفة، في المفصل وكذلك الخلايا الغضروفية المولدة للغضروف - للعلاج عن طريق إنتاج غضروف جديد وظيفي.

وتشير نتائج الدراسة إلى أنه قد يكون من الممكن تجديد الغضروف المفقود بسبب الشيخوخة أو التهاب المفاصل باستخدام دواء عن طريق الفم أو حقنة موضعية، مما يجعل استبدال الركبة والورك غير ضروري.

يستهدف العلاج بشكل مباشر سبب هشاشة العظام، وهو مرض تنكسي يصيب المفاصل ويصيب واحدًا من كل خمسة بالغين في الولايات المتحدة، وتُقدر تكلفته بنحو 65 مليار دولار أمريكي من تكاليف الرعاية الصحية المباشرة سنويًا.

لا يمكن لأي دواء إبطاء المرض أو عكس مساره؛ والعلاجات الأساسية لهشاشة العظام هي السيطرة على الألم والاستبدال الجراحي للمفاصل المصابة.

يُعدّ البروتين 15-PGDH، المعروف باسم جيروزيم نظرًا لانتشاره المتزايد مع تقدم الجسم في السن، مُنظّمًا رئيسيًا للشيخوخة.

كما تُساهم جيروزيمات، التي حدّدها الباحثون أنفسهم عام 2023، في فقدان وظائف الأنسجة. وهي تُعدّ عاملًا رئيسيًا وراء فقدان قوة العضلات المرتبط بالعمر لدى الفئران.

يؤدي تثبيط وظيفة 15-PGDH بجزيء صغير إلى زيادة كتلة العضلات وقدرتها على التحمل لدى الحيوانات المسنة. وعلى العكس، يؤدي التعبير عن 15-PGDH لدى الفئران الصغيرة إلى انكماش عضلاتها وضعفها.

كما ثبت أن هذا الإنزيم مسؤول عن تجديد خلايا العظام والأعصاب والدم.

في كلٍّ من هذه الأنسجة، يُعزى التجدد إلى زيادة تكاثر الخلايا الجذعية الخاصة بكل نسيج وتخصصها. ومع ذلك، تُغيّر الخلايا الغضروفية أنماط التعبير الجيني لديها لتتخذ حالةً أكثر شبابًا دون تدخل الخلايا الجذعية.

قالت الدكتورة هيلين بلاو، أستاذة علم الأحياء الدقيقة والمناعة: "هذه طريقة جديدة لتجديد أنسجة البالغين، ولها نتائج سريرية واعدة في علاج التهاب المفاصل الناتج عن الشيخوخة أو الإصابات، كنا نبحث عن الخلايا الجذعية، ولكن من الواضح أنها غير ذات صلة، إنه أمر مثير للاهتمام للغاية".

قال الباحثون: "يعاني ملايين الأشخاص من آلام المفاصل وتورمها مع تقدمهم في السن. إنها حاجة طبية هائلة لم تُلبَّ بعد. حتى الآن، لم يُكتشف أي دواء يعالج بشكل مباشر سبب فقدان الغضروف، لكن هذا المُثبِّط للإنزيم يُسبب تجددًا هائلًا للغضروف يتجاوز ما هو مُسجَّل استجابةً لأي دواء أو تدخل جراحي آخر".

أنواع الغضاريف

هناك ثلاثة أنواع رئيسية من الغضاريف في جسم الإنسان، الأول، الغضروف المرن، وهو لين ومرن ويُشكل هياكل مثل الأذن الخارجية، والثاني، الغضروف الليفي، وهو كثيف ومتين، يمتص الصدمات في مناطق مثل تلك الموجودة بين فقرات العمود الفقري، والثالث، الغضروف الزجاجي، وهو أملس ولامع، ويوفر سطحًا منخفض الاحتكاك للتزييت والمرونة في المفاصل مثل الكاحلين والوركين والكتفين وأجزاء من الركبة.

ويُعتبر الغضروف الزجاجي - المعروف أيضًا بالغضروف المفصلي - أكثر أنواع الغضاريف تأثرًا بالفصال العظمي.

يحدث الفصال العظمي عندما يتعرض المفصل للإجهاد نتيجة التقدم في السن أو الإصابة أو السمنة.

تبدأ الخلايا الغضروفية بإفراز جزيئات مُحفِّزة للالتهابات، وتُفكِّك الكولاجين، وهو البروتين الهيكلي الأساسي للغضروف.

عند فقدان الكولاجين، يترقق الغضروف ويلين؛ ويؤدي الالتهاب المصاحب إلى تورم المفصل وألمه، وهما من العلامات المميزة للمرض.

في الظروف العادية، نادرًا ما يتجدد الغضروف المفصلي.

على الرغم من تحديد بعض مجموعات الخلايا الجذعية أو السلفية المفترضة القادرة على تكوين الغضروف في العظام، إلا أن محاولات تحديد مجموعات مماثلة من الخلايا في الغضروف المفصلي باءت بالفشل.

أظهرت أبحاث سابقة أجراها مختبر بلاو أن جزيئًا يُسمى البروستاجلاندين E2 ضروري لوظيفة الخلايا الجذعية العضلية.

يُحلل 15-PGDH البروستاجلاندين E2، ويدعم تثبيط نشاط 15-PGDH، أو زيادة مستويات البروستاجلاندين E2، تجديد خلايا العضلات والأعصاب والعظام والقولون والكبد والدم التالفة لدى الفئران الصغيرة.

تساءل الباحثون عما إذا كان لإنزيم 15-PGDH دورٌ أيضًا في شيخوخة الغضاريف والمفاصل، وأرادوا معرفة ما إذا كان مسارٌ مماثلٌ يُسهم في فقدان الغضاريف نتيجةً للشيخوخة أو كاستجابةٍ للإصابة، وعندما قارنوا كمية إنزيم 15-PGDH في غضروف الركبة لدى الفئران الشابة والفئران المُسنة، لاحظوا أن مستويات إنزيم الجيروزايم، كما هو الحال في الأنسجة الأخرى، ازدادت بمقدار الضعف تقريبًا مع التقدم في السن.

بعد ذلك، أجروا تجارب على حقن حيوانات مسنة بدواء جزيئي صغير يثبط نشاط 15-PGDH، أولًا في البطن، مما يؤثر على الجسم بأكمله، ثم مباشرةً في المفصل.

في كلتا الحالتين، ازداد سمك غضروف الركبة، الذي كان أرقّ وأقلّ فعاليةً بشكل ملحوظ في الحيوانات المسنة مقارنةً بالفئران الأصغر سنًا، على سطح المفصل.

وأكدت تجارب أخرى أن الخلايا الغضروفية في المفصل تُنتج غضروفًا زجاجيًا، أو مفصليًا، بدلًا من غضروف ليفي أقل فعالية.

قال الباحثون: "لقد فاجأنا تجديد الغضاريف بهذا الحجم لدى الفئران المسنة. كان التأثير ملحوظًا".

معالجة تمزقات الرباط الصليبي الأمامي

لُوحظت نتائج مماثلة لدى الحيوانات التي تعاني من إصابات في الركبة، مثل تمزقات الرباط الصليبي الأمامي، التي تحدث بكثرة لدى ممارسي رياضات تتطلب الدوران المفاجئ أو التوقف أو القفز، مثل كرة القدم وكرة السلة والتزلج.

ورغم إمكانية إصلاح هذه التمزقات جراحيًا، إلا أن حوالي 50% من الأشخاص يُصابون بهشاشة العظام في المفصل المصاب خلال حوالي 15 عامًا.

وجد الباحثون أن سلسلة من الحقن مرتين أسبوعيًا لمدة أربعة أسابيع من مثبط الجيروزايم بعد الإصابة قللت بشكل كبير من احتمالية الإصابة بهشاشة العظام لدى الفئران.

كانت مستويات 15-PGDH لدى الحيوانات المعالجة بدواء ضابط أعلى بمرتين من مثيلتها لدى أقرانها غير المصابين، وأصيبت بهشاشة العظام في غضون أربعة أسابيع.

كما تحركت الحيوانات التي عولجت بمثبط الجيرزيم بشكل أكثر طبيعية ووضعت المزيد من الوزن على مخلب الساق المصابة مقارنة بالحيوانات غير المعالجة.

قال الباحثون: "من المثير للاهتمام أن البروستاجلاندين E2 متورط في الالتهاب والألم، لكن هذا البحث يُظهر أنه عند المستويات البيولوجية الطبيعية، يمكن للزيادات الطفيفة في البروستاجلاندين E2 أن تُعزز تجديد الخلايا".

وأظهر التحقيق الدقيق للخلايا الغضروفية في مفاصل الفئران المسنة والفئران الصغيرة أن الخلايا الغضروفية المسنة تعبر عن المزيد من الجينات الضارة التي تشارك في الالتهاب وتحويل الغضروف الزجاجي إلى عظام غير مرغوب فيها، وعدد أقل من الجينات التي تشارك في تطور الغضاريف.

تمكن الباحثون أيضًا من تحديد فئات فرعية من الخلايا الغضروفية القديمة التي تغير أنماط التعبير الجيني لديها بعد العلاج. إحدى هذه الخلايا، التي تعبر عن 15-PGDH والجينات المشاركة في تحلل الغضروف، انخفضت نسبة انتشارها من 8% إلى 3% بعد العلاج.

أما الأخرى، التي لا تعبر عن 15-PGDH ولكنها تعبر عن الجينات المشاركة في إنتاج الغضروف الليفي، فقد انخفضت نسبة انتشارها أيضًا من 16% إلى 8% بعد العلاج.

مجموعة ثالثة، لا تُنتج 15-PGDH، وتُعبّر عن جينات تُشارك في تكوين الغضروف الزجاجي والحفاظ على المصفوفة خارج الخلوية اللازمة لوظيفتها، ازداد انتشارها بعد العلاج من 22% إلى 42%.

تشير النتائج إلى تحول عام في التعبير الجيني بعد العلاج نحو تكوين غضروف أكثر شبابًا، دون تدخل الخلايا الجذعية أو السلفية.

أخيرًا، درس الباحثون أنسجة غضروفية بشرية مُستأصلة من مرضى مصابين بهشاشة العظام يخضعون لاستبدال كامل للركبة.

أظهرت الأنسجة المعالجة بمثبط 15-PGDH لمدة أسبوع مستويات أقل من الخلايا الغضروفية المعبرة عن 15-PGDH، وانخفاضًا في تدهور الغضروف وجينات الغضروف الليفي مقارنةً بأنسجة المجموعة الضابطة، وبدأت في تجديد الغضروف المفصلي.

قال الباحثون: "الآلية مذهلة للغاية، وقد غيّرت نظرتنا لكيفية تجديد الأنسجة بشكل جذري". وأضافت: "من الواضح أن مجموعة كبيرة من الخلايا الموجودة بالفعل في الغضروف تُغيّر أنماط التعبير الجيني لديها، ومن خلال استهداف هذه الخلايا للتجدد، قد تُتاح لنا فرصة تحقيق تأثير سريري شامل أكبر".

وأضاف الباحثون: "أظهرت المرحلة الأولى من التجارب السريرية لمثبط 15-PGDH لعلاج ضعف العضلات أنه آمن وفعال لدى متطوعين أصحاء. ونأمل أن تُطلق تجربة مماثلة قريبًا لاختبار تأثيره في تجديد الغضاريف، نحن متحمسون جدًا لهذا الإنجاز المُحتمل، تخيّلوا إعادة نمو الغضاريف الموجودة وتجنب استبدال المفاصل".