كيف يمكن حل مشكلة مقاومة العلاج في سرطان البروستاتا؟

اكتشف علماء في مركز هربرت إيرفينج الشامل للسرطان آليةً رئيسيةً تجعل خلايا سرطان البروستاتا مقاومةً لأحدث الأدوية المستخدمة لعلاجها.

تحل نتائجهم، المنشورة في مجلة نيتشر، لغزًا طويل الأمد في بيولوجيا الأورام، وتقدم بياناتٍ ما قبل السريرية لمركب دوائي قد يدخل السوق السريرية قريبًا.

اكتشافات جديدة

انبثق هذا العمل من عقود من أبحاث سرطان البروستاتا التي أجراها الدكتور مايكل شين، الرئيس المشارك لبرنامج أبحاث بيولوجيا الأورام والبيئة الدقيقة في مركز هيرتفوردشاير الدولي للسرطان.

يركز بحث شين على مرونة السلالة، أي قدرة الخلايا السرطانية على إعادة برمجة نفسها لتتقمص شخصيات أنواع أخرى من الخلايا.

يقول شين: " تُعدّ اللدونة سمةً مميزةً للسرطان عمومًا، وهي سمةٌ بالغة الأهمية لسرطان البروستاتا المتقدم، خاصةً فيما يتعلق بظهور مقاومة العلاج".

غالبًا ما يُحفّز العلاج بمثبطات مستقبلات الأندروجين، التي أصبحت معيارًا للعلاج في السنوات الأخيرة، خلايا ورم البروستاتا على اكتساب خصائص الغدد الصماء العصبية، مما يجعلها مقاومةً للأدوية.

في السابق، حدد جيا لي، المؤلف الرئيسي للدراسة الجديدة، أن هذه التغيرات ليست وراثية، أي أنها لا تنجم عن طفرات في الحمض النووي للخلايا، بل تُجري الخلايا تغيرات جينية، تُغير طريقة التعبير عن جيناتها.

تعديل الهيستون

يقول لو: "عندما تواصل معنا جيا ومايكل، وجدنا هذا المشروع مثيرًا للاهتمام للغاية".

شرع مختبره سريعًا في دراسة كيفية تأثير خلايا ورم البروستاتا على تعديلات هيستوناتها، وهي بروتينات مرتبطة بالحمض النووي، تعمل كمنظم رئيسي للتعبير الجيني.

بمحض الصدفة، كان مسار تعديل الهيستون المحدد، الذي بدا الأكثر انخراطًا في انتقال سلالة الخلايا، هو نفسه المسار الذي يدرسه لو منذ عدة سنوات.

يقول لو: "كان من دواعي سروري أن المسار الذي كنا نعمل عليه منذ قدومي إلى كولومبيا هو المسار الذي برز كأفضل تعديل منظم تفاضليًا بين سرطانات البروستاتا العصبية الصماء وغير العصبية الصماء"، مضيفًا: "لم نتوقع رؤية هذا عندما بدأنا".

مع أن هذا كان خبرًا سارًا للتعاون، إلا أنه جعل الخطوة التالية من المشروع أكثر صعوبة.

كان من شبه المستحيل على مطوري الأدوية استهداف الإنزيم الذي يُجري التعديل.

يقول شين: "لطالما اعتُبر إنزيم هيستون ميثيل ترانسفيراز الذي ركزنا عليه، NSD2، غير قابل للعلاج بالأدوية".

أظهرت الدراسة أن مقاومة العلاج هذه، التي تُحركها المرونة، ليست طريقًا أحادي الاتجاه، فعند حجب NSD2 ، يُمكن دفع الأورام شديدة العدوانية، التي تحولت بالفعل إلى حالة مقاومة للأدوية، إلى حالة سرطان بروستات أكثر شيوعًا، تعتمد مجددًا على إشارات مستقبلات الأندروجين.

بمعنى آخر، أصبحت الأورام التي توقفت عن الاستجابة للعلاج الهرموني حساسة له مجددًا.

وهذا هو أحد المظاهرات الأولى الواضحة على أن شكل مقاومة العلاج في سرطان البروستاتا - الذي تحركه اللدونة فوق الجينية - يمكن عكسه، مما يثير احتمال أن العلاجات المستقبلية قد "تعيد ضبط" الأورام المقاومة بدلاً من مجرد محاولة العمل حولها.