استراتيجية جديدة للتغلب على سرطان الرئة

حقق فريق بحثي إنجازا مهما في مجال اكتشاف الأدوية اللاجينية، وطوروا استراتيجية جديدة للتغلب على سرطان الرئة.

فقد نجح الباحثون في تطوير مثبط كيميائي فريد من نوعه يستهدف بدقة وانتقائية مركب ATAC، وهو "مفتاح تشغيل" خلوي بالغ الأهمية يقوم بتنشيط الجينات المحفزة للأورام، مما يفتح آفاقاً علاجية جديدة لسرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC).

نُشرت النتائج في مجلة "نيتشر كيميكال بيولوجي"، وقُدّمت طلبات براءات اختراع دولية متعددة.

قاد الفريق البروفيسور شيانج ديفيد لي من قسم الكيمياء بجامعة هونج كونج، بالتعاون مع باحثين من مختبر خليج شنتشن وجامعة تسينجهوا.

مفاتيح جينية في الخلايا

داخل الخلايا البشرية، يلتف الحمض النووي حول تراكيب بروتينية تسمى الهستونات لتكوين الكروماتين.

تعمل التعديلات الكيميائية على الهستونات كـ"مفاتيح" جينية، تحدد ما إذا كانت الجينات ستُفعّل أم ستبقى غير نشطة.

من بين هذه التعديلات، يُعد أستلة الهيستون أحد أهم مفاتيح التشغيل التي تُفعّل التعبير الجيني. ويتم تحفيز هذا التعديل بواسطة مركبات إنزيمية تُعرف باسم ناقلات أستيل الهيستون (HATs).

يُعدّ مُركّب ATAC أحد مُركّبات HAT، ويلعب دورًا محوريًا في تنشيط الجينات المُشاركة في نمو الخلايا وتضاعف الحمض النووي.

في أنواع السرطان، مثل سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة (NSCLC)، يُصبح مُركّب ATAC مُفرط النشاط، مُفعّلاً بشكلٍ غير مُناسب العديد من الجينات المُسببة للسرطان، مما يُؤدي إلى نمو الورم وانتشاره بشكلٍ غير مُنضبط.

ومع ذلك، لا يزال تثبيط ATAC بشكلٍ انتقائي دون التأثير على المُركّبات الخلوية الأساسية الأخرى يُمثّل تحديًا في تطوير الأدوية.

ركزت الجهود السابقة لتطوير الأدوية على تثبيط GCN5، وهي الوحدة الفرعية التحفيزية المسؤولة عن أستلة الهيستون داخل ATAC.

ومع ذلك، فإن GCN5 مشترك أيضًا مع العديد من مركبات HAT الأخرى، مما يعني أن حجبه سيتداخل عن غير قصد مع الوظائف الخلوية الطبيعية ويؤدي إلى آثار جانبية كبيرة.

ولمعالجة هذا التحدي، ابتكر فريق البروفيسور لي استراتيجية مبتكرة تستهدف YEATS2، وهي وحدة فرعية بروتينية خاصة بمركب ATAC.

باستخدام التصميم الموجه بالبنية، طور الباحثون مثبطًا قويًا وانتقائيًا للغاية لـ YEATS2، أطلقوا عليه اسم LS-170.

يرتبط هذا المثبط على وجه التحديد بنطاق التعرف على الأسيتيل-لايسين الخاص بـ YEATS2، مما يمنعه من تثبيت مركب ATAC على الكروماتين.

وبالتالي، يتم إزاحة المركب من مناطق الجينوم المستهدفة، مما يؤدي إلى انخفاض كبير في أستلة الهيستون المحلية وإيقاف تشغيل الجينات الورمية في سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة.

كبح نمو الورم وانتشاره

في خطوط خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا ونماذج الحيوانات، أظهر المركب LS-170 فعالية قوية في كبح نمو الورم وانتشاره.

والجدير بالذكر أن جين YEATS2 يتضخم بشكل متكرر في العديد من الأورام الصلبة، بما في ذلك سرطان الرئة والمبيض والبنكرياس، مما يشير إلى أن هذه الاستراتيجية العلاجية الموجهة قد تحمل إمكانات علاجية أوسع نطاقًا تتجاوز سرطان الرئة.

تمثل هذه الدراسة أول نهج كيميائي لفك شفرة وظيفة مركب HAT محدد بدقة، كاشفةً عن الدور المتميز لـ ATAC في الحفاظ على برامج التعبير الجيني في السرطان، كما أنها تقدم رؤى جديدة لتطوير أدوية أخرى خاصة بالمركبات اللاجينية لعلاج الأمراض البشرية.

وقال البروفيسور لي، أحد المؤلفين الرئيسيين للورقة البحثية: "في هذا العمل، لم نكتفِ بابتكار مثبط قوي وعالي التخصص قادر على كبح الأورام، بل كشفنا أيضاً عن استراتيجية جديدة لاستهداف مُركّب جيني واحد فقط من بين عدة مُركّبات تشترك في نفس النواة الإنزيمية، ويفتح هذا النهج آفاقاً واعدة لتطوير أدوية انتقائية للغاية ومُخصصة للمُركّبات، والتي يُمكن أن تُحدث ثورة في علاجات الأمراض البشرية".