كيف ينتشر الورم السرطاني إلى العقد الليمفاوية؟

أفاد باحثون بأن الخلايا السرطانية تستولي على الميتوكوندريا من الخلايا المناعية، مما يقلل من وظيفة المناعة المضادة للأورام.

كما يتم تنشيط إشارات cGAS-STING والإنترفيرون من النوع الأول التي تعزز انتشار الورم إلى العقد الليمفاوية.

تحتوي العقد اللمفاوية على شبكات كثيفة من الخلايا المناعية، ويمكن أن تصبح موقعًا لاستيطان الأورام.

ولا تزال الآليات التي تسمح للخلايا السرطانية بتجاوز البيئة المناعية الدقيقة للورم لتسهيل انتشارها إلى العقد اللمفاوية غير مفهومة تمامًا.

انتقال الميتوكوندريا

يُعدّ انتقال الميتوكوندريا، أي حركة الميتوكوندريا بين الخلايا، نمطًا من أنماط التواصل بين الخلايا يُعيد تشكيل عمليات الأيض، والاستجابات للضغوط، ووظائف الخلايا في مختلف الحالات الفيزيولوجية والمرضية.

يمكن أن يُعزز استقطاب الميتوكوندريا الخارجية إلى الخلايا السرطانية عملية الفسفرة التأكسدية، ويُحسّن البقاء على قيد الحياة في ظل الإجهاد الأيضي، ويؤثر على مقاومة العلاج.

لا يزال الغموض يكتنف ما إذا كان نقل الميتوكوندريا من أنواع خلايا مختلفة يُحدث سمات وسلوكيات سريرية فريدة في الخلايا السرطانية.

كما أن عواقب نقل الميتوكوندريا وتأثيرها المحتمل على انتشار الورم لم تُدرس بشكل كافٍ.

يُعدّ انتشار السرطان إلى العقد اللمفاوية خطوةً مبكرةً حاسمةً في تطور المرض، وقد يُؤدي إلى خللٍ جهازيٍّ في السيطرة على الورم.

كما أن الآليات التي تُخِلّ بها الخلايا السرطانية بالمراقبة المناعية المبكرة في العقد اللمفاوية لا تزال غير مفهومةٍ تمامًا.

أشارت تقارير سابقة إلى قدرة الخلايا التائية والبلعمية على نقل الميتوكوندريا إلى الخلايا السرطانية.

ولا يزال مدى نقل الميتوكوندريا بواسطة خلايا مناعية أخرى غير واضح، وكذلك أي صلة له باستعمار العقد اللمفاوية.

في الدراسة التي نُشرت في مجلة Cell Metabolism بعنوان "نقل الميتوكوندريا من الخلايا المناعية إلى الخلايا السرطانية يُمكّن من انتشار الورم إلى العقد الليمفاوية"، تتبع الباحثون حركة الميتوكوندريا من الخلايا المناعية إلى الخلايا السرطانية واختبروا ما إذا كان هذا النقل يربط ضعف المناعة بانتشار الورم إلى العقد الليمفاوية من خلال إشارات cGAS-STING والإنترفيرون من النوع الأول.

تهدف التجارب إلى معالجة عدم اليقين حول كيفية قيام الخلايا السرطانية بتخريب البيئات المناعية الدقيقة للورم لتفضيل الانتشار إلى العقد الليمفاوية، مع التحقق أيضًا مما إذا كانت الميتوكوندريا القادمة من الخلايا المناعية تحمل عواقب تتجاوز الدعم الأيضي.

تتبعت تقنية قياس التدفق الخلوي والمجهر متحد البؤر حركة الميتوكوندريا إلى الخلايا السرطانية بعد زرع خلايا سرطان القولون والثدي والورم الميلانيني الموسومة في فئران MtD2 التي تحمل تقارير الميتوكوندريا.

قام الباحثون بوضع علامات على خلايا سرطان القولون والثدي والورم الميلانيني، بحيث يمكن الكشف عن الميتوكوندريا المتبرعة داخل الخلايا السرطانية.

في تجارب أجريت على الفئران، تم ربط هذه الخلايا السرطانية الموسومة بفئران تحمل إشارة مُبلغة عن الميتوكوندريا، مما سمح برؤية الميتوكوندريا المضيفة داخل الخلايا السرطانية في مواقع الورم وفي العقد الليمفاوية المصرفة.

أدى زرع نخاع العظم إلى إنتاج فئران هجينة حيث بقيت إشارة الميتوكوندريا داخل الخلايا المناعية، مما عزز تحديد هوية المتبرع في الأجزاء المكونة للدم.

وقد وفرت الاختلافات الجينية في الحمض النووي للميتوكوندريا بين سلالات الفئران طريقة ثانية للكشف عن مادة الميتوكوندريا الخاصة بالمتبرع داخل الأورام.

أُجريت تجارب زراعة مشتركة لخلايا سرطانية وخلايا مناعية لمراقبة انتقالها أثناء التلامس المباشر، ولاختبار الظروف التي تُغير معدلات الانتقال، بما في ذلك نقص الأكسجين والتحفيز الالتهابي.

كما تم اختبار مدى اعتماد انتقال الخلايا على التفاعل المباشر عن طريق تعطيل التلامس الجسدي وبنية انتقالها بين الخلايا.

تم فصل الخلايا المناعية المانحة إلى مجموعات احتفظت بالميتوكوندريا أو فقدت الميتوكوندريا أثناء الاتصال بالخلايا السرطانية، وتلا ذلك قراءات مرتبطة بعرض المستضد والوظيفة السامة للخلايا.

تمت مقارنة الخلايا السرطانية التي تلقت الميتوكوندريا بالخلايا السرطانية التي لم تتلقها من حيث علامات التهرب المناعي وأنماط التعبير الجيني المرتبطة بإشارات الإنترفيرون من النوع الأول واستشعار الحمض النووي السيتوبلازمي.

رصد الميتوكوندريا أثناء عبورها للخلايا السرطانية

اكتسبت الخلايا السرطانية الميتوكوندريا من الخلايا المضيفة في نماذج سرطان القولون والثدي والورم الميلانيني.

وتم تحديد الخلايا المناعية كمصدر مانح في تجارب الكيميرا لنخاع العظم التي حصرت إشارة المؤشر في الخلايا المكونة للدم.

وحملت العقد اللمفاوية المصرفة نسبة أعلى من الخلايا السرطانية ذات الميتوكوندريا المشتقة من الجهاز المناعي مقارنةً بالأورام الأولية.

دعمت عملية النقل عن طريق التلامس الجسدي المباشر، مع زيادة النقل في ظل نقص الأكسجين والاستجابة للعوامل الالتهابية.

أدى تعطيل هياكل النقل وتثبيط عامل مرتبط بالنقل إلى تقليل النقل، بالتزامن مع انخفاض معدل انتشار النقائل إلى العقد اللمفاوية في التجارب التي أُجريت على الفئران.

أضاف تتبع تعدد أشكال الحمض النووي للميتوكوندريا دليلاً ثانياً على إمكانية الكشف عن الحمض النووي للميتوكوندريا المتبرع به في أنسجة الورم.

أظهرت الخلايا المناعية التي فقدت الميتوكوندريا انخفاضًا في عرض المستضدات وآليات التحفيز المشترك، مع انخفاض في التنشيط والقدرة السامة للخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية CD8.

وتتوافق هذه التغيرات مع ضعف المراقبة المناعية في أنظمة الزراعة المشتركة الموصوفة.

أظهرت الخلايا السرطانية التي تلقت الميتوكوندريا المشتقة من الجهاز المناعي سمات مرتبطة بانتقال الورم إلى العقد الليمفاوية، بما في ذلك زيادة التعبير عن علامات التهرب المناعي وتفعيل مسارات الإنترفيرون من النوع الأول المرتبطة بإشارات cGAS-STING.

ارتبط اندماج الميتوكوندريا وتسرب الحمض النووي للميتوكوندريا إلى السيتوسول بنقل الميتوكوندريا وتفعيل مسار cGAS-STING.

وقد أدى تثبيط آلية نقل الميتوكوندريا أو تثبيط cGAS أو STING أو الإنترفيرون من النوع الأول إلى تقليل انتشار السرطان إلى العقد اللمفاوية في التجارب.

ربطت تحليلات مجموعات البيانات البشرية ارتفاع مؤشرات نقل الميتوكوندريا بانتشار السرطان إلى العقد اللمفاوية وتفعيل مسار cGAS-STING. وكانت قدرة التنبؤ باستخدام نموذج المستقبل محدودة عندما كانت تغطية الميتوكوندريا منخفضة وعدد الخلايا قليلاً.

يُحدد الباحثون انتقال الميتوكوندريا من الخلايا المناعية إلى الخلايا السرطانية كآلية مركزية تُسهّل استعمار العقد اللمفاوية من خلال تأثيرين مُنسقين.

يؤدي فقدان الميتوكوندريا إلى تعطيل المناعة المضادة للأورام عن طريق تقليل عرض المستضدات وإضعاف الوظيفة السامة للخلايا عبر سلالات مناعية متعددة، بينما تُفعّل الميتوكوندريا المُشتقة من الجهاز المناعي مسار cGAS-STING في الخلايا السرطانية وتُحفز برنامج الإنترفيرون من النوع الأول الذي يُعزز التهرب المناعي واستعمار العقد اللمفاوية.

يمثل استهداف نقل الميتوكوندريا أو إشارات cGAS-STING الناتجة استراتيجية واعدة للحد من انتشار السرطان إلى العقد الليمفاوية، وهي خطوة مبكرة وحاسمة في تطور السرطان الجهازي.