هدف جديد محتمل لعلاج الوذمة اللمفية

ربط فريق دولي بقيادة باحثين من جامعة سنغافورة الوطنية الوذمة اللمفية الثانوية بتراكم مفرط للكوليسترول داخل الجلد وحول الأوعية اللمفاوية.

وارتبط ترسب الكوليسترول الزائد بتضخم الخلايا الدهنية الجلدية، واختلال وظائفها، وموتها، وتليفها.

في حين أن التدخلات التي تُزيل الكوليسترول قللت من التورم وحسّنت التصريف اللمفاوي في نماذج الفئران، إلى جانب خفض مستوى الكوليسترول في الأنسجة والإجراءات السريرية التي حسّنت التصريف.

الوذمة اللمفية الثانوية

تتضمن الوذمة اللمفية الثانوية خللاً في التصريف اللمفاوي مصحوباً بتورم تدريجي، وتضخم دهني، والتهاب، وتليف، وغالباً ما تحدث بعد علاج السرطان، أو الإصابة بعدوى، أو التعرض لإصابة.

تنقل الأوعية اللمفاوية الكوليسترول من الأنسجة الطرفية إلى الدورة الدموية، مما يجعل عملية إزالة الكوليسترول ضمن النطاق الوظيفي للتصريف اللمفاوي الطبيعي.

كما تلعب الأوعية اللمفاوية أدواراً في المراقبة المناعية، وتوازن سوائل الأنسجة، ونقل الدهون.

في الدراسة التي نُشرت في مجلة Nature بعنوان "استهداف ترسب الكوليسترول المفرط يخفف من الوذمة اللمفية الثانوية"، بحث الباحثون فيما إذا كان القصور اللمفاوي يغير من معالجة الكوليسترول وبنية الأنسجة الدهنية.

تم جمع خزعات جلدية كاملة السماكة وعينات بلازما من أفراد أصحاء ومرضى مصابين بالوذمة اللمفية الثانوية من المرحلة الثانية والثانية ب والثالثة، جميع المشاركات كن من الإناث.

خضعت مقاطع الجلد لفحص نسيجي وتلوين مُوجَّه لتتبع بنية النسيج الدهني الجلدي، وأنماط الخلايا المناعية، وترسب الكولاجين، وشكل الأوعية اللمفاوية، وترسبات الكوليسترول.

وقد قيّم تحليل الجينات والبروتينات التغيرات في المؤشرات المرتبطة بالخلايا الدهنية والعوامل الدورية المقاسة في البلازما.

واستخدمت تجارب موازية نموذجين من الفئران يُحاكيان سمات خلل الجهاز اللمفاوي.

تراكم الكوليسترول حيث فشل التصريف

تراكم الكوليسترول الحر في الجلد المصاب بالوذمة اللمفية، وازداد تركيزه مع تقدم مراحل المرض مقارنةً بالأنسجة السليمة.

وظهرت ترسبات كثيفة في كل من الأدمة والنسيج الدهني الجلدي في عينات المرحلة الثانية. وأكد تحليل الطيف الكتلي النمط نفسه.

ازداد ارتشاح الخلايا البلعمية، مُشكِّلاً تراكيب شبيهة بالتاج تُحيط بالخلايا الدهنية المُتدهورة.

وتوسع ترسب الكولاجين من الأنسجة الدهنية إلى طبقات الجلد المجاورة مع تقدم المرض.

كما أظهرت الأوعية اللمفاوية تضخماً وتغيراً في شكلها.

كشف تحليل التعبير الجيني عن انخفاض مستويات PPARG وFABP4 وADIPOQ وLEP، وهي عوامل تُشارك في تنظيم تمايز الخلايا الدهنية واستقلاب الدهون، مما يُشير إلى خلل في أنظمة التحكم الطبيعية للخلايا الدهنية.

لم تُلاحظ اختلافات جوهرية في التعبير الجيني للالتهابات في عينات جلد المرضى.

عندما تحسنت عملية التصريف، انخفض مستوى الكوليسترول.

أظهرت نتائج العمليات الجراحية الدقيقة التي حسّنت التصريف اللمفاوي انخفاضًا في مستوى الكوليسترول الحر في خزعات الجلد المأخوذة بعد الجراحة.

كما أظهرت عينات الجلد المأخوذة بعد 18 إلى 21 شهرًا من إجراء مفاغرة الأوعية اللمفاوية انخفاضًا في مستوى الكوليسترول الحر، بالإضافة إلى مؤشرات على انخفاض تضخم الخلايا الدهنية، وزيادة كثافتها، وقلة عدد التراكيب الشبيهة بالتاج، وانخفاض ترسب الكولاجين.

ظلت قيم الكوليسترول الكلي في البلازما ضمن النطاقات الطبيعية سريريًا، مع رصد زيادات طفيفة فقط لدى مرضى المرحلة الثانية مقارنة بالمجموعات الضابطة.

أظهرت حالة منفصلة من المرحلة الثالثة مع تقليل حجم الأنسجة ونقل العقد اللمفاوية الوعائية انخفاضًا في حجم الطرف وتحسنًا في التصريف في التصوير اللمفاوي، إلى جانب الجلد الذي استعاد فصلًا أوضح بين الأدمة والأنسجة الدهنية الجلدية، وانخفاض التليف، وعدد أقل من الخلايا الرغوية في العينات بعد الجراحة.

أظهرت الفئران التي تعاني من نقص في البروتين الشحمي E في البداية خللاً في النقل اللمفاوي، وتضخماً في الأطراف، واحتباساً للسوائل في الجلد، وتسللاً للخلايا الالتهابية، وترسباً للكولاجين تراكم بشكل رئيسي في النسيج الدهني الجلدي.

ازداد الكوليسترول الحر في الجلد وتركز في النسيج الدهني الجلدي، مصحوباً بوجود خلايا بلعمية رغوية وخلايا ليفية.

أدت التدخلات التي تعمل على خفض الكوليسترول إلى تقليل الكوليسترول في الأنسجة وتحسين التورم.

كما خفضت البروتينات الدهنية عالية الكثافة (HDL) والبروتين الشحمي A-I ترسب الكوليسترول في الجلد، وقللت البروتينات الشحمية A-I من تورم الأطراف بعد أسبوع واحد من العلاج.

أدى تناول السيكلودكسترين على مدى 8 أسابيع إلى خفض مستوى الكوليسترول الحر في الجلد، وزيادة كثافة الخلايا الدهنية، وتقليل ارتشاح البلاعم، بينما بقيت مستويات الكوليسترول في البلازما دون تغيير.

أظهر نموذج إعادة الاتصال اللمفاوي معدل إعادة اتصال أعلى مع السيكلودكسترين، وقد أدى حجب VEGFR2 و VEGFR3 إلى عكس هذا التأثير، مما يربط استجابة إعادة الاتصال بإشارات VEGF-C.

هدف لمرض لا شفاء منه

لا يوجد علاج شافٍ حاليًا للوذمة اللمفية الثانوية، وقد أسفرت التجارب السريرية السابقة التي استخدمت عوامل مضادة للالتهاب ومضادة للتليف عن نتائج مخيبة للآمال، كما أن الفجوة في الفهم الآلي للمرض حدّت من التقدم نحو علاج طبي فعال.

يُمثل ترسب الكوليسترول حول الأوعية اللمفاوية هدفًا على مستوى الأنسجة يختلف عن المناهج التي تركز فقط على الالتهاب أو التليف.

وقد أدى التخلص من الكوليسترول إلى تغيير العديد من السمات المرتبطة بالأمراض القائمة في النماذج الحيوانية، بما في ذلك التورم وحمل الكوليسترول في الجلد.

تدعم النتائج هنا نموذجًا يؤدي فيه ضعف التصريف اللمفاوي إلى زيادة الكوليسترول في الأنسجة، مع تراكم الكوليسترول جنبًا إلى جنب مع إعادة تشكيل الأنسجة الدهنية الجلدية والتورم والالتهاب والتليف.

أدى التخلص من الكوليسترول إلى تقليل التورم وكوليسترول الأنسجة في نماذج الفئران، وعزز تجديد الجهاز اللمفاوي اعتمادًا على إشارات VEGF-C، مما يجعل كوليسترول الأنسجة هدفًا علاجيًا، مع أهمية محتملة تتجاوز الوذمة اللمفاوية لتشمل حالات أخرى تنطوي على خلل في الجهاز اللمفاوي ومعالجة الدهون.