أداة جديدة يمكنها تصحيح اضطراب وراثي في الدماغ

توصل باحثون إلى أن علاجًا جينيًا جديدًا لتعديل القواعد النيتروجينية قد يُسهم في علاج اضطراب عصبي نادر يُسمى متلازمة سنايدرز بلوك-كامبو، والناجم عن طفرات في جين CHD3.

وقد تم إدخال أداة متخصصة لتعديل الجينات، وهي مُحرر قواعد الأدينين المدمج مع TadA (TeABE)، عبر فيروس مُعدَّل غير ضار لتصحيح طفرة في جين CHD3 في نموذج فأر.

نجح المحرر في تحويل زوج القاعدة الطافر A–T بدقة إلى تسلسل G–C الطبيعي، واستعاد مستويات بروتين CHD3 الطبيعية، مما أدى إلى عكس المشكلات السلوكية والمعرفية التي نتجت عن الطفرة في الفأر. وقد نُشرت هذه النتائج في مجلة Nature.

ترويض الجين المزعج

يحتوي جين CHD3 على تعليمات لتصنيع بروتين يتحكم في نشاط الجينات عن طريق إعادة تشكيل الكروماتين، وهو مُركّب من الحمض النووي والبروتينات.

وباستخدام الطاقة الناتجة عن تحلل ATP، يُغيّر هذا البروتين بنية الكروماتين لتنظيم نسخ الجينات والتحكم في سهولة الوصول إلى الحمض النووي.

يلعب هذا الجين أيضاً دوراً حاسماً في نمو القشرة الدماغية. فعندما يكون ناقصاً أو متحوراً، قد تفشل الخلايا العصبية في النمو بشكل سليم أو في الهجرة إلى المواقع الصحيحة أثناء نمو الدماغ.

أحد الاضطرابات المرتبطة بمتلازمة CHD3 هو متلازمة SNIBCPS، التي تتبع نمط وراثي سائد، حيث يمكن أن تنتقل سمة وراثية أو اضطراب من أحد الوالدين فقط إلى الطفل.

تم وصف هذا الاضطراب لأول مرة في عام 2018، وسُجلت 10 حالات منذ ذلك الحين، وقد ارتبط بالإعاقة الذهنية، وتأخر النطق، وصعوبات الحركة، وسلوكيات مرتبطة باضطراب طيف التوحد.

في حين أن العديد من الدراسات قد حصرت سببها في متغيرات النوكليوتيدات المفردة - تغييرات في حرف واحد من الحمض النووي - في CHD3، فقد وثقت دراسات أخرى أيضًا الحذف الكامل وتكرار جين CHD3.

لا توجد حاليًا علاجات مُوجَّهة لمتلازمة SNIBCPS، ويعود ذلك أساسًا إلى عدم فهم المناطق والآليات المُحدَّدة التي تُسبِّب المرض فهمًا كاملًا.

وفي الوقت نفسه، لا يزال سؤال جوهري آخر بلا إجابة: إذا تم تصحيح طفرة ضارة في الدماغ بعد الولادة، فهل يُمكن إصلاح الضرر؟

بفضل هذه الدراسة الجديدة، توصل الباحثون أخيراً إلى إجابة.

استهداف الحرف الصحيح

للتحقق من المرض، قام الفريق بهندسة فئران معدلة وراثيًا تحمل نفس طفرة CHD3 الموجودة لدى الأشخاص المصابين بمتلازمة SNIBCPS، ثم قاموا بدراسة ما إذا كانت هذه الفئران قد طورت مشاكل في التعلم والسلوك مشابهة لتلك التي تُلاحظ لدى البشر.

كشف النموذج أن متغير CHD3 المتكرر، p.R1025W، يسرع من تحلل بروتين CHD3، مما يؤدي إلى ظهور أعراض تشبه أعراض SNIBCPS في الفئران.

في هذه الدراسة، وبدلاً من استخدام أداة تعديل الجينات المعروفة CRISPR، صمّم الفريق مُعدِّل قواعد (TeABE). على عكس CRISPR، التي تقطع كلا شريطي الحمض النووي، يُغيّر TeABE حرفًا واحدًا في الشفرة الوراثية، مما يجعل التعديل أكثر دقة.

استخدموا فيروسًا مُعدَّلاً غير ضار - نظام ناقل فيروسي مزدوج AAV - يتميز بقدرته العالية على الوصول إلى خلايا الدماغ لإيصال المُعدِّل.

بعد انتهاء فترة العلاج، لاحظ الباحثون عودة مستويات بروتين CHD3 إلى طبيعتها. كما لاحظوا أن الفئران المعالجة أصبحت أكثر قدرة على التعلم، وأكثر اجتماعية، وتتمتع بتناسق بدني وقوة أفضل بكثير من الفئران غير المعالجة.

كما اختبر الفريق هذا العلاج الجديد على أدمغة قرود المكاك؛ حيث استقبلت العديد من الخلايا العصبية بنجاح المادة الوراثية التي تحملها الفيروسات.

يأمل الباحثون أنه مع المزيد من الدراسة، يمكن أن تقترب تقنية تعديل القواعد من الاستخدام السريري كعلاج محتمل لاضطرابات الجهاز العصبي المركزي.