استراتيجية جديدة للوقاية من سرطان البنكرياس

أظهرت دراسة ما قبل سريرية جديدة أُجريت على الفئران إمكانية القضاء على الخلايا ما قبل السرطانية في البنكرياس قبل أن تُتاح لها فرصة التحول إلى أورام.

وقد أدى استخدام علاج تجريبي يستهدف الآفات ما قبل السرطانية المجهرية في البنكرياس إلى مضاعفة معدل البقاء على قيد الحياة تقريبًا في نماذج الفئران المصابة بسرطان غدي قنوي بنكرياسي (PDAC) مقارنةً بالعلاج نفسه الذي يُعطى بعد تطور السرطان.

أُجري البحث، الذي نُشر في مجلة ساينس ، بقيادة أطباء وعلماء من كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا ومركز أبرامسون للسرطان التابع لكلية الطب بجامعة بنسلفانيا.

هذه هي المرة الأولى التي يُثبت فيها العلماء أن التدخل الطبي قادر على وقف نمو الآفات ما قبل السرطانية في البنكرياس قبل أن تتطور إلى سرطان البنكرياس، مما يُقدم دليلاً قوياً على أهمية مجال الوقاية من السرطان الذي يشهد نمواً متسارعا.

"أنا مقتنع بأن التدخل المبكر في علاج السرطان سيصبح الأفق التالي لعلاج السرطان"، هذا ما قاله المؤلف المشارك روبرت فوندرهايد.

وأضاف: "يُعرف سرطان البنكرياس بتوقعات شفاء سيئة للغاية، وخيارات علاجية محدودة، ولا توجد استراتيجيات مثبتة للكشف المبكر أو الوقاية منه، إذا استطعنا إيجاد طريقة لاستباق المرض - لتحديد ومعالجة التشوهات في مراحلها المبكرة نحو التحول إلى ورم خبيث - فسيكون ذلك بمثابة تغيير جذري".

التدخل المبكر

على عكس استراتيجيات الوقاية - كالحصول على لقاح فيروس الورم الحليمي البشري أو الإقلاع عن التدخين - التي تهدف إلى منع تكوّن السرطان من الأساس، فإنّ التدخل المبكر في علاج السرطان يستهدف المراحل الأولى من مسار الخلية نحو التحوّل إلى ورم خبيث.

يُعدّ تنظير القولون مثالاً على التدخل المبكر "الميكانيكي"، حيث تُستأصل الأورام الحميدة قبل تحوّلها إلى سرطان القولون والمستقيم.

ولأنّ علاج السرطان يصبح أكثر صعوبة مع نموّه، فإنّ فكرة معالجة الأورام قبل تحوّلها إلى سرطان تبدو منطقية نظرياً، ولكن يصعب إثباتها.

"تقدم هذه الدراسة دليلاً سريرياً على المفهوم القائل بأن التدخل الطبي في علاج السرطان يعمل بشكل أفضل من العلاج بعد التشخيص"، كما قال المؤلف الرئيسي مينه ثان.

وأضاف: "تُظهر لنا هذه الدراسة قوة الاستباقية، بدلاً من رد الفعل، عندما يتعلق الأمر بالسرطان. سيكون من المثير للاهتمام تقييم ذلك على مرضانا في المرحلة التالية من هذا العمل."

يُعدّ التدخل في علاج السرطان عن طريق تثبيط نظام الرينين-أنجيوتنسين فعالاً في الفئران.

في هذه الدراسة، استخدم فريق البحث مثبطين تجريبيين يستهدفان جين KRAS المسبب للسرطان. أكثر من 90% من سرطانات البنكرياس ناتجة عن طفرات في جين KRAS، وهو أكثر الطفرات الجينية المسببة للسرطان شيوعًا في جميع أنواع السرطان، والذي كان يُعتبر لفترة طويلة "غير قابل للعلاج الدوائي".

في عام 2021، تمت الموافقة على أول مثبط KRAS لعلاج سرطان الرئة ذي الخلايا غير الصغيرة، ومنذ ذلك الحين، انتقلت مثبطات KRAS الأخرى إلى التجارب السريرية لأنواع متعددة من السرطان، بما في ذلك سرطان البنكرياس.

تنشأ معظم أورام سرطان البنكرياس الغدي من آفات مجهرية تُعرف باسم PanINs (أورام البنكرياس داخل الظهارية)، وهي صغيرة جدًا بحيث لا يمكن رؤيتها في الفحوصات التصويرية، وتحمل جميعها تقريبًا طفرات في جين KRAS. تُعدّ PanINs شائعة في بنكرياس البالغين، ولكن نسبة ضئيلة جدًا منها فقط تتحول إلى سرطان؛ ولا يزال العلماء يجهلون تمامًا أسباب هذا التحول الخبيث النادر.

على الرغم من أن هذه الدراسة لم تركز على فهم بيولوجيا أو تحسين اكتشاف PanINs، فقد افترض فريق البحث أن التخلص من هذه الآفات المبكرة باستخدام مثبطات KRAS - حتى بدون معرفة أي منها لديه احتمالية خبيثة - يمكن أن يكون استراتيجية فعالة لمنعها من أن تصبح سرطان البنكرياس الغدي.

قام الفريق بتقييم مركبين اكتشفتهما شركة ريفولوشن ميديسينز، التي ساهم علماؤها في الدراسة. كلا المركبين مصممان لتثبيط إنزيم RAS عندما يكون في حالة نشطة أو مفعلة، مما يؤدي إلى نمو السرطان.

RMC-9945 هو مركب أداة ما قبل السريرية يستهدف بشكل انتقائي KRAS G12D، وهو الشكل الأكثر شيوعًا لطفرة KRAS في سرطان البنكرياس، ويمثل فئة من مثبطات RAS(ON) G12D الانتقائية عن طريق الفم، بما في ذلك المرشح الدوائي التجريبي زولدونراسيب (RMC-9805).

RMC-7977 هو مركب أداة ما قبل السريرية يستهدف متغيرات RAS(ON) المتعددة ويمثل فئة من مثبطات RAS(ON) متعددة الانتقائية عن طريق الفم والتي تشمل المرشح الدوائي التجريبي داراكسونراسيب (RMC-6236).

استخدم فريق البحث نموذج فأر يتمتع بكفاءة مناعية تم تطويره في جامعة بنسلفانيا ، ويتمتع بجهاز مناعي سليم وفعال، ويعتبر المعيار الذهبي عالميًا لتقييم العلاجات المحتملة لسرطان البنكرياس قبل السريرية.

في البداية، وضع الباحثون جدولاً زمنياً أساسياً لتطور سرطان البنكرياس الغدي من مرحلة ما قبل السرطان (PanIN) إلى مرحلة سرطان البنكرياس الغدي (PDAC) في مجموعة ضابطة. ثم قاموا بمعالجة مجموعة تجريبية إما باستخدام RMC-9945 أو RMC-7977، بعد تطور مرحلة ما قبل السرطان (PanIN) ولكن قبل تطور الورم.

لوحظ انخفاض في الآفات ما قبل السرطانية بعد 10 أيام من العلاج، مع انخفاض أكثر وضوحًا بعد 28 يومًا من العلاج. عند هذه المرحلة، تباطأ نمو الأورام، وزادت نسبة بقاء الفئران على قيد الحياة مقارنةً بالفئران التي لم تتلقَّ العلاج.

ثم وجد الفريق أن العلاج طويل الأمد باستخدام RMC-7977 في الفئران المصابة بأورام PanIN قد ضاعف متوسط ​​​​مدة البقاء على قيد الحياة ثلاث مرات مقارنةً بمجموعة التحكم غير المعالجة المصابة بأورام PanIN. وأخيرًا، عاشت المجموعة التي تلقت العلاج "قبل" ظهور الأورام لديها ما يقرب من ضعف المدة التي عاشتها مجموعة الفئران التي عولجت "بعد" ظهور الأورام فقط.

"إن المقارنة المباشرة في هذه الدراسة تضع PanINs على الخريطة كأهداف محتملة لاعتراض السرطان وتفتح الباب لاستكشاف مثبطات KRAS في بيئة جديدة"، كما قال المؤلف المشارك بن ستانجر.

وأضاف أنه "مع ذلك، ولأن PanINs لا يمكن رؤيتها في فحوصات التصوير، ولأننا نتحدث عن علاج الأفراد الذين ليس لديهم تشخيص للسرطان، فعلينا أن نفكر بعناية في كيفية تطبيق هذا البحث ما قبل السريري على الفئة السكانية المناسبة للدراسات البشرية".

يهدف الفريق إلى ترجمة البحث إلى تجربة سريرية تركز على المرضى المعرضين لمخاطر عالية والذين يخضعون بالفعل للمراقبة بسبب تكيسات البنكرياس، وهي أورام أكبر من PanINs، والتي لا تزال تشكل خطرًا منخفضًا للإصابة بالسرطان ولكن عادة ما تتم إزالتها جراحيًا إذا نمت إلى حجم معين.

إذا ما تمّ اعتماد هذا النهج، يتوقع فريق البحث أن يكون أكثر ملاءمةً للأفراد الذين لديهم استعداد وراثي للإصابة بسرطان البنكرياس، بما في ذلك طفرات جينية في BRCA1 أو BRCA2 أو PALB2، أو التهاب البنكرياس الوراثي، أو الأكياس ما قبل السرطانية، أو غيرها من عوامل الخطر القوية.

وفي نهاية المطاف، يمكن النظر في تطبيق هذه الاستراتيجية على نطاق أوسع من الأفراد ذوي المخاطر المتوسطة.