تحديد عامل خطر وراثي رئيسي لشكل نادر من الخرف

حدد باحثون من معهد فلاندرز للتكنولوجيا الحيوية (VIB) وجامعة أنتويرب عامل خطر وراثي رئيسي لنوع نادر من الخرف الجبهي الصدغي.

يوفر هذا الاكتشاف، الذي نُشر اليوم في مجلة "نيتشر جينيتكس"، مدخلاً بيولوجياً لدراسة هذا النوع الفرعي من المرض الذي كان من الصعب دراسته.

لا يقتصر دوره على تحسين التشخيص وتصنيف المرضى فحسب، بل يفتح أيضاً آفاقاً جديدة نحو علاجات موجهة.

الخرف الجبهي الصدغي

يُعدّ الخرف الجبهي الصدغي، أو FTD، أقل شيوعًا وأقل شهرة من مرض الزهايمر، ومع ذلك فهو سبب رئيسي للخرف في سن مبكرة.

يؤثر هذا المرض على مناطق الدماغ المسؤولة عن السلوك والشخصية واتخاذ القرارات واللغة.

ونتيجة لذلك، غالبًا ما تشمل الأعراض المبكرة تغيرات في السلوك الاجتماعي، وفقدان التعاطف، والاندفاعية، أو صعوبات لغوية، أحيانًا قبل وقت طويل من ظهور مشاكل الذاكرة.

وقد كرّست البروفيسورة روزا رادمايكرز (مركز VIB-UAntwerp لعلم الأعصاب الجزيئي) مسيرتها المهنية لرسم خريطة الأسس الجينية لأشكال مختلفة من الخرف الجبهي الصدغي.

وقالت روزا: "غالباً ما يصيب الخرف الجبهي الصدغي الأشخاص الذين لا يزالون نشطين مهنياً، ولأن الأعراض المبكرة قد تبدو وكأنها تغيرات في الشخصية أو إجهاد، فإن الطريق إلى التشخيص قد يكون طويلاً، وعلى طول الطريق قد تتضرر الحياة المهنية والعلاقات".

يتميز أحد أشكال هذا المرض، المعروف لدى المختصين باسم aFTLD-U، بتنكس فصي جبهي صدغي غير نمطي ووجود شوائب إيجابية لليوبيكويتين، وهي سمة مرضية تميزه عن الأنواع الفرعية الأخرى من الخرف الجبهي الصدغي.

تظهر على المرضى مشاكل سلوكية في سن مبكرة، ربما في الثلاثينيات أو الأربعينيات من العمر، ولكن التشخيص النهائي لا يكون ممكناً إلا بعد الوفاة.

وأضافت روزا أنه "نظراً لندرة هذا النوع الفرعي، فقد كان من الصعب تاريخياً دراسته على نطاق واسع، ومع ذلك، فإن تمييزه أصبح ذا أهمية متزايدة، حيث قد تستجيب الأنواع الفرعية المختلفة من الخرف الجبهي الصدغي بشكل مختلف للعلاجات".

قوبلت خطتها للبحث عن العوامل الوراثية المسببة لمرض الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بالعمر (aFTLD-U) بتشكيك من البعض، لأن هذا النوع من المرض متقطع، أي أنه لا يوجد تاريخ عائلي للمرض، لكنها أصرت.

وفي عام 2022، مُنحت جائزة جينيريت لأبحاث الأمراض النادرة وذلك لكشفها عن السبب الوراثي وآليات المرض لمرض الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بالعمر (aFTLD-U).

بحث عالمي عن الجينات

استغرق الأمر سنوات من العمل الجماعي الدولي لجمع عينات من عدد كافٍ من المرضى المصابين بهذا النوع الفرعي النادر، وذلك لبناء قاعدة بيانات قوية بما يكفي للكشف عن إشارات جينية واضحة.

وبفضل مجموعة رادمايكرز المتنامية، بالإضافة إلى التطورات في تقنية التسلسل الجيني، تمكن الفريق الآن من تحديد عامل خطر رئيسي جديد.

يقول الدكتور ووتر دي كوستر، الباحث ما بعد الدكتوراه في مختبر روزا رادمايكرز: "في البداية، أجرينا دراسة ارتباط على مستوى الجينوم في 59 حالة مؤكدة مرضياً من حالات aFTLD-U وآلاف الحالات الضابطة، بعد ذلك، مكنتنا بيانات التسلسل طويل القراءة من تحديد تكرار متوسع في إنترون GOLGA8A".

وجد فريق البحث في دراستهم أن التكرار يُظهر تباينًا في طول التكرار وفي تكوين التسلسل المتكرر، والأهم من ذلك، أن بعض التوسعات الأطول كانت مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بمرض الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بالكروموسوم U.

وقد تم ربط المزيد والمزيد من التوسعات المتكررة بأمراض مختلفة على مدى السنوات القليلة الماضية، لكن هذه هي المرة الأولى التي تتضمن تكرار نيوكليوتيدين فقط.

يقول دي كوستر: "أثبتت تقنية التسلسل طويل القراءة أهميتها البالغة في الكشف عن التكرار وتوصيفه، فمع تقنية التسلسل قصير القراءة، غالباً ما يتعذر تحديد ما يحدث في المناطق الجينية المعقدة مثل GOLGA8A، التي نمتلك جميعاً عشرات النسخ منها، حتى لو كنا نعرف مسبقاً ما نبحث عنه، لقد أحدثت خبرتنا الواسعة في تقنية التسلسل طويل القراءة فرقاً جوهرياً هنا".

ويؤكد دي كوستر أيضاً على مدى قوة الإشارة الجينية: "نادراً ما نرى ارتباطاً بهذه القوة، حتى في الدراسات الأكبر حجماً للاضطرابات الشائعة، لا تكون الإشارات عادةً بهذه الوضوح، هنا، تشير البيانات إلى مساهمة قوية بشكل غير عادي في المخاطر".

أمل جديد

على الرغم من أن العواقب الوظيفية لهذا التكرار الجديد لم تُفهم بالكامل بعد، إلا أن وجوده في ما يقرب من 60% من حالات الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بـ U يشير إلى دور أساسي في بيولوجيا المرض.

ويقوم المختبر حاليًا بدراسة وظيفة هذا التكرار على المستوى الجزيئي، وكيف يمكن أن يؤثر على تنظيم الجينات والعمليات الخلوية في مناطق الدماغ المعرضة للخطر.

يدرك الباحثون أن التكرار الذي تم تحديده حديثًا لا يروي القصة كاملة.

توضح روزا رادمايكرز قائلاً: "نرى عامل الخطر هذا بمثابة شرط أساسي للإصابة بالمرض لدى نسبة كبيرة من المرضى. ونعتقد أن مرضى آخرين مصابين بمرض الخرف الجبهي الصدغي المرتبط بالجينات (aFTLD-U) قد يكون لديهم خطر وراثي كامن مماثل لم نكتشفه بعد، ربما في أجزاء أخرى من الجينوم يصعب تحليلها، كما أننا لا نعرف سبب إصابة بعض حاملي هذا المرض بالمرض دون غيرهم، ورغم كثرة التساؤلات المطروحة، فمن المهم أن ندرك أننا، ولأول مرة، نمتلك الآن فهمًا راسخًا للأساس البيولوجي، وهو أمر ضروري للتوجه نحو العلاجات الموجهة".

يحمل هذا الاكتشاف رسالة أوسع نطاقًا لأي مرض يُصنف اليوم على أنه متفرق، فحتى في غياب تاريخ عائلي واضح، قد يكون هناك عامل وراثي كبير.

وتقول روزا رادمايكرز: "ينبغي أن ننظر إلى هذا كخبر سار، لأن تحديد عامل وراثي محدد يُتيح تشخيصًا مبكرًا وأكثر دقة، وقد يدعم في نهاية المطاف علاجات تستهدف الآلية الكامنة وراء المرض".