اكتشاف جديد قد يسهم في علاج مرض هنتنغتون

تشير دراسة إلى أن العلاجات التي تستهدف جزءا من البروتين الطافر المسبب لمرض هنتنغتون قد تكون أكثر فعالية من العلاجات التي تخضع حاليا لتجارب سريرية، والتي تستهدف البروتين مع الإبقاء على هذا الجزء سليما.

وقد نُشرت هذه النتائج في مجلة "ساينس ترانسليشنال ميديسين".

قال المؤلف الرئيسي للدراسة، جيفري كارول، الأستاذ المشارك في علم الأعصاب بكلية الطب بجامعة واشنطن في سياتل: "آمل أن نكون مخطئين، لكن الأسس العلمية التي استندت إليها نتائجنا متينة. ولتحقيق النجاح، قد نحتاج إلى تصميم علاجات جديدة تستهدف أيضاً هذه المنطقة المحددة من البروتين".

مرض هنتنغتون

ينجم مرض هنتنغتون عن طفرة في جين يُسمى هنتنغتين.

تُنتج هذه الطفرة بروتينًا غير طبيعي يتراكم في خلايا الدماغ، حيث يُعيق مجموعة واسعة من وظائفها، ويُشكّل تجمعات كبيرة منه تُؤدي إلى موت الخلايا.

يكفي أن يرث الشخص نسخة واحدة فقط من الجين الطافر من أحد والديه ليُصاب بالمرض.

عادةً ما تبدأ أعراض مرض هنتنغتون بالظهور لدى المصابين به في الأربعينيات من العمر، مع إمكانية ظهورها في وقت أبكر أو لاحق.

تشمل الأعراض المبكرة حركات لا إرادية (تُعرف برقص هنتنغتون)، وضعف التوازن، ومشاكل في الحركة. مع تفاقم المرض، يفقد المصاب القدرة على المشي والكلام والبلع، ويحتاج في النهاية إلى رعاية على مدار الساعة.

كما تُعدّ تغيرات الشخصية والخرف من الأعراض الشائعة في المراحل المتقدمة من المرض.

يتطور المرض بشكل مطرد، ويؤدي إلى الوفاة في غضون 10 إلى 15 عامًا من ظهور الأعراض. ​​يُصاب حوالي 41,000 أمريكي بمرض هنتنغتون، بينما يُعدّ أكثر من 200,000 آخرين مُعرّضين لخطر الإصابة به.

لا يوجد حاليًا علاج فعال، ولكن يجري اختبار العديد من العلاجات التجريبية . ويتمثل النهج الأكثر واعدة في منع إنتاج البروتين غير الطبيعي عن طريق تعطيل عملية ترجمة تعليمات الحمض النووي المشفرة في الجين إلى بروتين.

في هذه العملية، تُنسخ تعليمات الحمض النووي (DNA) للجين أولًا إلى شكل من أشكال الحمض النووي الريبوزي (RNA)، يُسمى الحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA)، والذي تقرأه الخلية بعد ذلك لتجميع البروتين.

يستطيع الباحثون تعطيل هذه العملية بإدخال تسلسل قصير من الحمض النووي يُسمى قليل النوكليوتيدات المضاد، والذي يرتبط بموقع محدد على شريط الحمض النووي الريبوزي الرسول.

يؤدي هذا إلى قيام إنزيمات الخلية بقطع الشريط عند ذلك الموقع، مما يمنع الخلية من إنتاج البروتين الكامل. ثم تتخلص الخلية من الحمض النووي الريبوزي الرسول المقطوع والبروتين غير المكتمل.

في دراستهم الجديدة، أراد كارول وزملاؤه في البداية مقارنة علاجات الأوليغونوكليوتيدات المضادة التي قللت من إنتاج جميع بروتينات الهنتنغتين - النسخ الطبيعية والطافرة - مع علاج يمنع إنتاج النسخة الطافرة فقط.

اتضح أن العلاج الأكثر فعالية مع نوع الفئران التي خضعت للدراسة يرتبط بالحمض النووي الريبوزي الرسول (mRNA) بالقرب من بداية السلسلة، وهذا يعني أنه لم يقتصر على تثبيط إنتاج البروتين بأكمله، بل شمل أيضًا تثبيط إنتاج جزء قصير جدًا منه يُسمى هنتنغتين 1أ .

من المعروف أن هنتنغتين 1أ سام للخلايا العصبية، لكن دوره في مرض هنتنغتون غير مفهوم تمامًا.

بعد أن قام الباحثون بمعالجة فئران تحمل نسخة واحدة من الجين الشاذ، قيّموا فعالية العلاجات من خلال فحص تعبير أكثر من 150 جينًا متأثرًا بمرض هنتنغتون، كما فحصوا أيضًا تجمعات البروتين التي تُعدّ سمة مميزة للمرض.

لم يُحدث العلاج الذي منع إنتاج البروتين بأكمله - باستثناء هنتنغتين 1أ - فرقًا يُذكر. لكن العلاج باستخدام أوليغونوكليوتيد مضاد للجينات، والذي منع إنتاج هنتنغتين 1أ، بدا فعالًا بشكل ملحوظ، فعلى سبيل المثال، عاد التعبير عن حوالي 55% من الجينات المتأثرة عادةً في مرض هنتنغتون إلى مستواه الطبيعي، وكاد تكوين التجمعات البروتينية أن يختفي تمامًا.

قال روبرت براغ، المؤلف الأول للدراسة وباحث علمي في مختبر كارول: "عندما نظرت إلى خلايا الفئران المعالجة تحت المجهر، ظننت أنني ارتكبت خطأً لأنني لم أجد في البداية أي تجمعات بروتينية، كان عليّ أن أبحث بجد لأجد واحدة أو اثنتين فقط".

قال براغ: "يبدو أنه إذا خفضت مستوى بروتين هنتنغتون الكامل، مع استمرار التعبير عن بروتين هنتنغتين 1أ، فلن يُحدث ذلك أي تغيير على الإطلاق، يبدو أنك بحاجة فعلاً إلى خفض مستوى هنتنغتين 1أ لتحقيق الفعالية".