كيف يحدث وما سر فشل أدويته.. تفاصيل جديدة عن مرض هنتنغتون

اكتشف علماء آلية مدهشة تؤدي بها الطفرة الجينية الموروثة المعروفة بأنها تسبب مرض هنتنغتون إلى موت خلايا المخ.

تغير هذه النتائج فهمنا لهذا الاضطراب العصبي التنكسي القاتل وتقترح طرقًا محتملة لتأخير حدوثه أو حتى منع حدوثه.

كيف يحدث مرض هنتنغتون؟

منذ 30 عامًا، يعرف الباحثون أن مرض هنتنغتون ينجم عن طفرة موروثة في جين هنتنغتون (HTT)، ولكنهم لم يعرفوا كيف تسبب الطفرة موت الخلايا الدماغية، وفق ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس.

تكشف دراسة نشرت في مجلة Cell أن الطفرة الموروثة لا تضر الخلايا في حد ذاتها، بل تظل الطفرة غير ضارة لعقود من الزمن، لكنها تتحول ببطء إلى شكل شديد السمية يؤدي بعد ذلك إلى قتل الخلية بسرعة.

تتضمن طفرة هنتنغتون امتدادًا من الحمض النووي في جين HTT حيث يتكرر تسلسل مكون من ثلاثة أحرف من الحمض النووي CAG مرة على الأقل، على عكس التكرارات التي تتراوح بين 15 و35 التي يرثها الأشخاص غير المصابين بالمرض.

وجد الباحثون أن مسارات الحمض النووي التي تحتوي على 40 أو أكثر من تكرارات CAG تنمو حتى يبلغ طولها مئات التكرارات.

لا يحدث هذا النوع من "التوسع الجسدي" إلا في أنواع معينة من خلايا المخ التي تموت لاحقًا في مرض هنتنغتون.

فقط عندما يصل توسع الحمض النووي للخلية إلى عدد حدي من CAGs - حوالي 150 - تصبح الخلية مريضة ثم تموت.

يؤدي الموت التراكمي للعديد من هذه الخلايا إلى ظهور أعراض مرض هنتنغتون.

سبب فشل أدوية هنتنغتون

وتقدم الدراسة تفسيرا محتملا لسبب فشل أدوية هنتنغتون المرشحة التي تهدف إلى تقليل التعبير عن بروتين HTT في التجارب السريرية.

فعدد قليل جدا من الخلايا تحتوي على النسخة السامة من البروتين في أي وقت معين، وبالتالي فإن العلاجات قد لا يكون لها تأثير علاجي في معظم الخلايا.

وتطرح الأبحاث أيضًا استراتيجية علاجية مختلفة: إن إيقاف أو إبطاء توسع تكرار CAG في جين HTT قد يؤخر السمية في عدد أكبر بكثير من الخلايا، مما يؤخر أو حتى يمنع ظهور المرض.

وقال ستيف ماكارول، المؤلف الرئيسي المشارك في الدراسة: "لقد غيرت هذه التجارب كيفية تفكيرنا في كيفية تطور مرض هنتنغتون".

وأضاف: "إنها طريقة مختلفة حقًا للتفكير في كيفية تسبب الطفرة في حدوث مرض، ونحن نعتقد أنها ستنطبق على اضطرابات تكرار الحمض النووي التي تتجاوز مرض هنتنغتون".

وقالت سابينا بيريتا، المؤلفة المشاركة الرئيسية: "إن الهدف من عملنا - ما نقوم به جميعًا - هو تخفيف المعاناة الناجمة عن المرض".

وأضافت: "قد تكون هذه الدراسة والعمل الذي تستند إليه مؤثرة وتحدث فرقًا كبيرًا في تخفيف المعاناة على المدى القصير".

يقتل مرض هنتنغتون مجموعة من الخلايا تسمى الخلايا العصبية الإسقاطية المخططية، والتي تقع في المخطط، وهو بنية عميقة في الدماغ مسؤولة عن الحركة والعديد من الوظائف الإدراكية والدافع.

وعندما تموت أعداد كبيرة من هذه الخلايا، يصاب المرضى بحركات لا إرادية في الذراعين والساقين والوجه، كما يصاب العديد من المرضى أيضًا بمشاكل إدراكية.

عادة ما تبدأ هذه الأعراض في منتصف العمر ثم تتطور على مدى 10 إلى 20 عامًا إلى مشاكل إدراكية أكثر حدة وصعوبة في الحركة أو البلع.

في عام 1993، اكتشف الباحثون أن المرض ناجم عن امتداد موسع لـ CAGs في جين HTT.

يرث معظم الأشخاص نسخًا من الجين تحتوي على 15 إلى 35 CAGs متتالية ولا يصابون أبدًا بمرض هنتنغتون، ولكن أولئك الذين يرثون نسخة تحتوي على 40 أو أكثر من CAGs متتالية يصابون دائمًا بالمرض في وقت لاحق من الحياة.

كلما طالت مدة التكرارات، كلما كان الشخص أصغر سنًا عندما تظهر الأعراض لأول مرة.

وثبت أن مسار CAGs المتكرر يتوسع بمرور الوقت، مما يؤدي إلى مجموعة متنوعة من الأطوال في الأنسجة المختلفة.

لكن الأسئلة البيولوجية الأساسية ظلت عالقة على الدوام: كيف تكون طفرة HTT سامة؟ ولماذا يقتل بروتين HTT ــ الذي يظهر في كل خلية تقريبا في الجسم ــ بعض خلايا المخ فقط وليس غيرها؟ ولماذا لا تظهر الأعراض على المرضى، الذين يولدون بالطفرة ويعبرون عن البروتين طوال حياتهم، إلا في منتصف العمر، بعد عقود من الصحة الجيدة الظاهرية؟

للإجابة على هذه الأسئلة، اعتمد فريق البحث على تقنية طورها مختبر ماكارول قبل عقد من الزمان تسمى تسلسل الحمض النووي الريبي للخلية الواحدة على شكل قطرات ( Drop-seq )، والتي تسمح للباحثين بتحليل التعبير الجيني في آلاف الخلايا المفردة.

وفي محاولة لفهم التأثيرات البيولوجية المباشرة لطول تكرار CAG، قام الباحثون بتكييف تسلسل الحمض النووي الريبي للخلية الواحدة لمساعدتهم في تحديد ليس فقط التعبير الجيني وهوية الخلايا الفردية، ولكن أيضًا طول مسارات تكرار الحمض النووي داخل كل خلية.

قام الباحثون بدراسة أنسجة المخ التي تبرع بها 53 شخصًا مصابًا بمرض هنتنغتون و50 شخصًا غير مصابين بالمرض، والتي تم جمعها وحفظها بواسطة مركز أبحاث هنتنغتون.

كانت معظم الأبحاث السابقة التي أجريت على أنسجة المخ البشري تركز على مسارات تكرار CAG التي تحتوي على أقل من 100 تكرار، ولكن الدراسة الجديدة أظهرت أن بعض الخلايا العصبية لديها ما يصل إلى 800 من مسارات تكرار CAG، وهو ما يؤكد اكتشاف توصلت إليه بيجي شيلبورن قبل 20 عامًا في جامعة جلاسكو.

الأمر الأكثر إثارة للدهشة هو أن فريق البحث وجد أن توسع تكرار الحمض النووي من 40 إلى 150 من CAGs لم يكن له تأثير واضح على صحة الخلايا العصبية. ولكن الخلايا العصبية التي تجاوزت تكراراتها 150 من CAGs أظهرت تعبيرًا جينيًا مشوهًا للغاية، حيث فقدت التعبير عن الجينات المهمة ثم ماتت.

إمكانيات علاجية

ويقترح فريق ماكارول أنه بدلًا من استهداف بروتين HTT، قد يكون النهج العلاجي التكميلي أو الأفضل هو إبطاء أو إيقاف توسع تكرار الحمض النووي، مما قد يساعد في تأخير أو حتى منع المرض.

تشير الدراسات الجينية السابقة لمرض هنتنغتون، بما في ذلك الدراسات التي أجرتها فانيسا ويلر وريكاردو مورو بينتو في مستشفى ماساتشوستس العام، إلى طرق محتملة لإبطاء هذا التوسع.

أظهرت الدراسات أن البروتينات الخلوية التي تشارك في صيانة وإصلاح الحمض النووي تعمل أحيانًا على تقويض استقرار مسارات تكرار الحمض النووي.

توصل فريق دولي من علماء الوراثة البشرية إلى أن الاختلافات الجينية الشائعة في الجينات التي تشفر بروتينات إصلاح الحمض النووي يمكن أن تسرع أو تؤخر ظهور الأعراض لدى مرضى هنتنغتون - وهي النتائج التي يقول ماكارول إنها ألهمت بشكل مباشر تركيز فريقه على تطوير طرق لقياس تكرار CAG في الخلايا الفردية.

ويضيف أن إبطاء بعض عمليات صيانة الحمض النووي باستخدام العلاج الجزيئي قد يؤدي إلى إبطاء توسع تكرار الحمض النووي من خلال السماح لآليات إصلاح الحمض النووي الأخرى الأقل عرضة للخطأ بحل هذه الحلقات.

وفي الوقت نفسه، يعمل الباحثون على فهم كيف تؤدي مسارات تكرار الحمض النووي التي يزيد طولها عن 150 CAG إلى تدهور الخلايا العصبية ووفاتها، ولماذا تتوسع التكرارات أكثر في بعض أنواع الخلايا العصبية مقارنة بأنواع أخرى. كما يستخدمون مزيجًا مشابهًا من تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية إلى جانب ملف تعريف تكرار الحمض النووي لفهم العلاقة بين توسع تكرار الحمض النووي والتغيرات الخلوية في الاضطرابات الوراثية الأخرى التي تنطوي على تكرار الحمض النووي والظهور المتأخر لدى المرضى.

يحدث أكثر من 50 اضطرابًا في الدماغ البشري، بما في ذلك متلازمة الصبغي X الهش والضمور العضلي، بسبب توسع تكرارات الحمض النووي في جينات مختلفة.

وقال ماكارول "إن الأمر سيتطلب الكثير من العمل العلمي من جانب العديد من الناس للتوصل إلى علاجات تعمل على إبطاء توسع تكرارات الحمض النووي، لكننا نأمل أن يؤدي فهم هذه العملية باعتبارها العملية المركزية المسببة للمرض إلى التركيز العميق وخيارات جديدة".