اكتشاف جديد بخصوص البروتين المسبب لمرض الزهايمر

إن فهم كيفية تفاعل البروتينات مع صورها المرآوية الخاصة بها مكّن فريق بحثي من جامعة كوبي من تصميم بروتين مرآة صغير يعطل عاملًا مسببًا لمرض الزهايمر، وهو بروتين بيتا النشواني.

يتكون مرض الزهايمر من بروتينات في خلايا الدماغ فقدت شكلها الطبيعي وأصبحت غير منتظمة.

يُطلق على البروتين الرئيسي المتورط في هذه العملية اسم بروتين بيتا النشواني.

يُعتقد أن هذه البروتينات غير المنتظمة تلتصق ببروتينات أخرى، مما يؤدي إلى عدم انتظامها هي الأخرى، وتتحد معًا لتشكل لويحات تُعيق وظائف خلايا الدماغ.

يشرح ماروياما تاتسو، مهندس الكيمياء الحيوية بجامعة كوبي، ما يجعل استهداف هذه البروتينات صعباً للغاية، قائلاً: "هناك فجوة في كيفية تعاملنا مع البروتينات التي لا تمتلك بنية ثابتة، تعتمد العديد من استراتيجيات تصميم الأدوية الحالية على هياكل محددة جيداً، وقد شعرنا بالإحباط من مدى محدوديتها عند مواجهة أهداف بيولوجية أكثر مرونة وتعقيداً، مثل بروتين بيتا النشواني".

استُمدّت الفكرة الأساسية لكيفية مواجهة هذا التحدي من علم المواد.

يقول ماروياما: "خطر لنا أنه بإمكاننا اعتراض بروتينات بيتا النشوانية عن طريق التقاطها بأجزاء صغيرة من صورها المرآوية، وبالتالي قد نتمكن من إيقاف تكتل بروتينات بيتا النشوانية".

يمكن للبروتينات، وكذلك مكوناتها الفردية التي تُسمى الأحماض الأمينية، أن توجد نظريًا في شكلين متطابقين تمامًا، كاليد اليسرى واليمنى، لكنها في الطبيعة تتكون في الغالب من شكل واحد فقط.

من المعروف أن سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية ذات الشكل اليساري والأحماض الأمينية ذات الشكل اليميني المصنعة يمكن أن تتفاعل لتكوين تراكيب مستقرة، إلا أنه لم يتوفر تصميم منطقي يستغل هذه الآلية.

في مجلة الكيمياء - مجلة أوروبية ، يقدم ماروياما وفريقه دراسة منهجية للبروتينات النموذجية الصغيرة لمعرفة الآليات الجزيئية المهمة لكي ترتبط البروتينات ذات اليد اليسرى والبروتينات ذات اليد اليمنى ببعضها البعض بكفاءة.

ثم استخدم فريق جامعة كوبي هذا الفهم الجديد لتصميم سلسلة قصيرة من الأحماض الأمينية ذات الالتفاف الأيمن والتي يمكنها الارتباط بكفاءة ببروتين بيتا النشواني المسبب لمرض الزهايمر، وفي ظل الظروف المختبرة، قامت بتثبيط البروتين بشكل أفضل من جزيء مرشح دوائي واعد آخر حاليًا.

يمكن تشبيه هذا التفاعل بيد يمنى ويد يسرى تتلاءمان معًا، مما يجعل من المستحيل على الذراع اليسرى أن تمسك بأشياء أخرى.

يقول ماروياما: "بالنسبة لي، فإن الجانب الأكثر إثارة في هذه الدراسة هو أن المبدأ البسيط والبديهي للجزيئات المتناظرة - وهي ظاهرة يسميها الكيميائيون (الكيرالية) - يمكن استخدامه كأداة تصميم للتعرف الجزيئي، إنه يربط مفهومًا أساسيًا في الكيمياء بمشكلة بالغة الصعوبة في علم الأحياء".

وأجرى الفريق كذلك اختبارات على مزارع خلايا دماغ الفئران لمعرفة مدى فعالية البروتين الخاص بهم في ظل ظروف بيولوجية أكثر.

في البداية، تأكدوا من أن بروتين الاعتراض الأيمن الذي طوروه لا يؤثر سلبًا على حيوية خلايا الدماغ بحد ذاته. ثم أظهروا أنه بينما انخفضت حيوية الخلايا إلى 50% فقط عند تعرضها لبروتين بيتا النشواني، فإن الخلايا التي تلقت بروتين الاعتراض أيضًا لم تُظهر أي انخفاض في الحيوية، مما يثبت أن نهجهم يبدو فعالًا.

تُعدّ البروتينات غير المنتظمة متورطة أيضاً في أمراض أخرى مثل مرض باركنسون وبعض أنواع السرطان.

يقول ماروياما، موضحاً الآثار الأوسع نطاقاً لنتائج فريقه: "نظراً لطبيعتها غير المستقرة، اعتُبرت هذه البروتينات غير قابلة للاستهداف الدوائي"، ولذلك، يأملون أن يُسرّع نهجهم عملية تطوير الأدوية، مُنتقلاً من التجربة والخطأ إلى تصميم أكثر منهجية وعقلانية لفئة جديدة من الجزيئات العلاجية.

ويختتم ماروياما حديثه قائلاً: "هذه النتيجة تبدو كنقطة انطلاق وليست نقطة نهاية".