ما الذي يحدث في دماغ المصابين بالزهايمر قبل فترة من فقدان الذاكرة؟

بالنسبة لملايين الأشخاص الذين يحملون جين APOE4، وهو أقوى عامل خطر وراثي معروف لمرض الزهايمر، قد يبدأ نشاط أدمغتهم بالتغير قبل ظهور أي مشاكل في الذاكرة بفترة طويلة.

وقد كشف باحثون في معاهد غلادستون عن سلسلة دقيقة من الأحداث الجزيئية الكامنة وراء هذه التغيرات المبكرة، وحددوا طريقة محتملة لعكسها.

كشفت دراسة جديدة نُشرت في مجلة Nature Aging، أجريت على نماذج فئران، كيف يُحفز جين APOE4 زيادة إنتاج بروتين Nell2، مما يؤدي إلى انكماش الخلايا العصبية وزيادة نشاطها.

وكلما زاد نشاط الخلايا العصبية في المراحل المبكرة من حياة الفئران، زادت حدة مشاكل الذاكرة التي ظهرت لديها لاحقًا.

عندما خفّض الباحثون إنتاج بروتين Nell2، استعادت الخلايا العصبية حجمها الطبيعي وأنماط إطلاقها العصبي، حتى في الفئران البالغة الحاملة لجين APOE4.

يشير هذا إلى إمكانية تطوير أدوية تثبط بروتين Nell2 لدى حاملي جين APOE4 المعرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر.

"على حد علمنا، هذه هي الدراسة الأولى التي فحصت بشكل مباشر ما يفعله APOE4 بوظيفة الخلايا العصبية في مختلف الأعمار"، كما يقول ميشا زيلبرتر، أحد كبار مؤلفي الدراسة.

وأضاف: "لقد وجدنا تغييرات جوهرية في دوائر الدماغ تحدث في الفئران الصغيرة التي لا تزال تتمتع بقدرات تعلم وذاكرة طبيعية، والأهم من ذلك، أن هذه التغييرات تنبأت بتطور العجز المعرفي في الأعمار المتقدمة".

يُعد APOE4 أحد المتغيرات الثلاثة الشائعة لجين APOE، وهو الأكثر تأثيراً على خطر الإصابة بمرض الزهايمر: إذ يمكن العثور عليه في حوالي واحد من كل أربعة أشخاص، وفي ما يقدر بنحو 60% إلى 75% من جميع مرضى الزهايمر.

"هذه الدراسة تمثل إنجازاً كبيراً في مجال أبحاث مرض الزهايمر"، كما يقول يادونغ هوانغ، المؤلف الرئيسي للدراسة.

وأضاف: "يفتح هذا الباب أمام فهم أفضل لكيفية تغيير APOE4 لوظيفة الخلايا العصبية في سن مبكرة لزيادة خطر التدهور المعرفي، ولتطوير علاجات يمكن أن تمنع الآثار الضارة لـ APOE4 في وقت مبكر".

خلايا دماغية أصغر ومشاكل أكبر

أظهرت دراسات سابقة أن حاملي جين APOE4 من البشر قد يُصابون بفرط نشاط الدماغ حتى قبل منتصف العمر، وأن هذا النشاط المبكر يُنذر بتدهور معرفي لاحق. لكن كيف يُحدث APOE4 هذه التغيرات على المستوى الخلوي، وكيف تُسهم هذه التغيرات المبكرة في خطر التدهور المعرفي لاحقًا في الحياة، ظل لغزًا.

للإجابة عن هذه التساؤلات، قام الفريق بتحليل تسجيلات نشاط الدماغ لدى فئران صغيرة، ثم فحصوا خلايا عصبية فردية من أدمغتها.

في الفئران الصغيرة الحاملة لجين APOE4، وجد العلماء فرط نشاط عصبي في منطقتين من الحصين، وهو مركز مهم للذاكرة في الدماغ. ومن اللافت للنظر أن هاتين المنطقتين هما نفس المنطقتين اللتين ثبت فرط نشاطهما لدى البشر الحاملين لجين APOE4.

"لقد وجدنا أن مدى فرط النشاط لدى الفئران الصغيرة يتنبأ بمدى ضعف أدائها في اختبارات التعلم المكاني والذاكرة في وقت لاحق من حياتها"، كما يقول دينيس تابوينا، المؤلف الأول للورقة البحثية الجديدة.

كما قام الباحثون بفحص الخلايا العصبية للفئران المصابة بـ APOE3 - وهو نوع من جين APOE يرتبط بانخفاض خطر الإصابة بمرض الزهايمر لدى البشر.

على المستوى الخلوي، وجد الفريق أن الخلايا العصبية في المناطق المتضررة من الدماغ كانت أصغر حجماً لدى الفئران الحاملة لجين APOE4 مقارنةً بتلك الحاملة لجين APOE3.

ومن المعروف أن الخلايا العصبية الأصغر حجماً تستجيب للمؤثرات الخارجية بسرعة أكبر، مما قد يؤدي إلى فرط النشاط.

في الفئران التي تحمل جين APOE3، أصبحت الخلايا العصبية في الحصين أكثر استثارة أيضًا، ولكن ليس إلا في سن الشيخوخة.

"هذا يشير إلى أن APOE4 يسرع عملية تشبه الشيخوخة الطبيعية، ويمكن أن يفسر سبب كون الأشخاص الذين يحملون هذا المتغير الجيني أكثر عرضة للإصابة بمرض الزهايمر في وقت مبكر من حياتهم"، كما يقول هوانغ.

في الدماغ السليم، تُنتَج الغالبية العظمى من بروتين APOE4 بواسطة الخلايا النجمية، وهي نوع من خلايا الدماغ التي تدعم الخلايا العصبية، ولذلك، افترض العلماء لفترة طويلة أن تأثير APOE4 على خطر الإصابة بمرض الزهايمر يرجع على الأرجح إلى تأثيره في الخلايا النجمية. لكن الدراسة الجديدة تُظهر أن العلاقة بين APOE4 وفرط النشاط في الحُصين تتوسطها بالكامل بروتينات APOE4 المُنتَجة في الخلايا العصبية.

يقول زيلبرتر: "عندما حذفنا جين APOE4 من الخلايا النجمية، لم يتغير شيء. ولكن عندما حذفناه من الخلايا العصبية، أصبحت الخلايا أكبر وبدأت تعمل بشكل طبيعي مرة أخرى".

للكشف عن الآلية الجزيئية التي تُسبب صغر حجم الخلايا العصبية وزيادة استثارتها، قام الفريق بتحليل التعبير الجيني في خلايا فردية، عبر أنواع مختلفة من الخلايا في الحصين.

وأشار هذا التحليل إلى دور مهم لجزيء يُسمى Nell2، والذي وُجد بمستويات عالية بشكل غير طبيعي في الخلايا العصبية APOE4.

باستخدام تقنية CRISPRi ، التي تقلل من التعبير الجيني دون إحداث تغيير دائم في الحمض النووي، نجح الفريق في خفض مستويات بروتين Nell2 في خلايا عصبية في الحُصين لدى فئران بالغة تحمل جين APOE4.

وقد ازداد حجم الخلايا العصبية المعالجة وانخفضت استثارتها، مما يدل على أن بروتين Nell2 يُسبب فرط استثارة الخلايا العصبية في أدمغة الفئران الحاملة لجين APOE4.

لم تتم دراسة Nell2 سابقًا في سياق APOE4، على الرغم من أن الدراسات السابقة قد أبلغت عن مستويات مرتفعة من البروتين في أدمغة مرضى الزهايمر، حيث ارتبطت تلك المستويات بضعف الوظائف الإدراكية.

يقول هوانغ: "إنّ الأمر المثير بشأن بروتين Nell2 هو أننا تمكّنا من عكس مظاهر المرض لدى الفئران البالغة عن طريق خفض مستواه، وهذا يدلّ على أن الضرر ليس غير قابل للإصلاح، وأنه قد تكون هناك فرصة للتدخل حتى بعد بدء العمليات المرضية".