علاج جيني واعد لـ أمراض القلب الوراثية.. ما هو؟

وضع الباحثون في معهد هوبريشت الأساس لتطوير العلاج الجيني لـ اعتلال عضلة القلب الوراثي الناتج عن عدم انتظام ضربات القلب (ACM).

أدى نهجهم، القائم على استبدال جين PKP2، إلى تحسينات هيكلية ووظيفية كبيرة في النماذج المختبرية للمرض، وفق ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس.

الدراسة التي أجرتها مجموعة إيفا فان رويج، نُشرت في مجلة Nature Cardiovascular Research.

ستبدأ تجارب سريرية متعددة في عام 2024 في الولايات المتحدة لاستكشاف الإمكانات السريرية لهذا النهج لدى مرضى ACM الذين يعانون من طفرات PKP2.

مرض وراثي نادر

ACM هو مرض وراثي في ​​القلب يصيب شخصًا واحدًا من كل 2000 إلى 1 من كل 5000 شخص في جميع أنحاء العالم.

يتميز المرض بعدم انتظام ضربات القلب ويمكن أن يؤدي إلى توقف القلب المفاجئ.

يتكون العلاج الحالي للمرض عادة من الأدوية المضادة لاضطراب نظم القلب وأجهزة تنظيم ضربات القلب المزروعة (ICDs)، والتي تركز فقط على علاج الأعراض بدلا من استهداف جذور المشكلة.

يتقدم المرض، حيث يتم استبدال جزء متزايد من عضلة القلب بأنسجة دهنية وتتدهور وظائف القلب بمرور الوقت، وهذا يمكن أن يؤدي في النهاية إلى فشل القلب.

في الحالات الشديدة، يمكن إجراء عملية زرع القلب كملاذ أخير، ولكن الأمر معقد بسبب قوائم الانتظار الطويلة نتيجة لمحدودية توفر قلوب المتبرعين المناسبة، لذلك، هناك حاجة ملحة لعلاجات فعالة تستهدف سبب ACM.

مرض الديسموسوم

غالبًا ما تحدث الطفرات الموجودة في أساس ACM في الجينات المرتبطة بالديسسموسومات.

تشكل هذه الهياكل البروتينية الروابط بين خلايا عضلة القلب المجاورة، فهي لا توفر رابطًا هيكليا فحسب، بل تضمن أيضًا تقلص خلايا عضلة القلب بشكل متزامن، مما يسمح للقلب بضخ الدم بطريقة منسقة.

الجين الأكثر تأثرا في ACM هو PKP2، الذي يشفر بروتين بلاكوفيلين -2، وهو جزء أساسي من الديسموسومات.

تشرح المؤلف الأول للدراسة، إيريني كيرياكوبولو، تأثير طفرات PKP2، فتقول: «المرضى الذين لديهم طفرات في هذا الجين غالبًا ما يكون لديهم مستويات أقل من بروتين بلاكوفيلين -2 في خلايا عضلة القلب لديهم».

وأضافت أن «النتيجة هي أن الديسموسومات، التي يتم بناؤها عادة عن طريق ربط جميع البروتينات معًا بدقة، تبدأ في الانهيار وتتحلل بواسطة الخلية، وهذا يضعف الروابط بين خلايا عضلة القلب، مما يجعل من الصعب عليها العمل معًا بشكل متزامن، مما يؤدي إلى تطور عدم انتظام ضربات القلب».

العلاج الجيني

مع أخذ السبب الجزيئي لمرض ACM في الاعتبار، شرع الباحثون في تطوير نهج علاجي يستهدف هذا السبب وليس الأعراض فقط.

وقالت كيرياكوبولو: «بالنسبة للعديد من المرضى الذين يعانون من طفرات PKP2، فإن جذر المشكلة هو عدم وجود مستويات كافية من بلاكوفيلين -2، لذلك، استكشفنا إمكانات العلاج الجيني في ACM، وافترضنا أنه من خلال إدخال جين PKP2 الصحي في خلايا عضلة القلب المصابة، قد تكون قادرة على إعادة مستويات بلاكوفيلين -2 إلى وضعها الطبيعي، وبالتالي تعزيز الديسموسومات وتقليل حدوث عدم انتظام ضربات القلب لدى هؤلاء المرضى».

تحسين وظائف القلب في المختبر

باستخدام العديد من النماذج المختبرية لـ ACM، أظهرت كيرياكوبولو وزملاؤها جدوى وفعالية توصيل جين PKP2 السليم إلى خلايا عضلة القلب المريضة.

وقالت كيرياكوبولو: «لقد أظهرنا أن مستويات بلاكوفيلين -2 تم ​​استعادتها بعد تسليم الجين إلى خلايا عضلة القلب البشرية المزروعة من الخلايا الجذعية، كما أدى ذلك إلى تحسين توصيل الصوديوم، وهو أمر مهم لقدرتها على الانقباض».

وأضافت: «لقد أكدنا بعد ذلك هذا التحسن في الانقباض في عضلات القلب البشرية المهندسة، وهي هياكل على شكل حلقة يمكننا زراعتها في المختبر، انقبضت عضلات القلب التي تحتوي على طفرة PKP2 بشكل أفضل بعد تلقي جين PKP2 الصحي، وأخيرًا، أردنا اختبار هذه الاستراتيجية في الجسم الحي، لذلك قمنا بتطبيق استبدال الجين PKP2 في نموذج الفأر لدينا من ACM، أدى هذا إلى استعادة الديسموسومات ووظيفة القلب».

بعد النتائج المختبرية الواعدة، فإن الخطوة التالية هي دراسة الإمكانات السريرية لنهج العلاج الجيني هذا لدى مرضى ACM الذين يعانون من طفرات PKP2.