هل ينجح العلماء في تصميم علاجات مخدرة غير مهلوسة؟

لا يوجد شيء سحري في الزيادة الأخيرة في الاهتمام بدراسة العقاقير المخدرة كعلاجات محتملة للمرضى الذين يعانون من عدد لا يحصى من حالات الصحة العقلية.

«الإثارة تتبع العلم».. هكذا يقول جون مكورفي، أستاذ مساعد في بيولوجيا الخلية وعلم الأحياء العصبي والتشريح في كلية الطب في ويسكونسن (MCW).

وأضاف: «يستمر عدد الدراسات البارزة في النمو، وقد لفتت إمكاناتها انتباه الأوساط الأكاديمية وصناعة الأدوية».

عقبات إضافية

ووفقا لما نشره موقع ميديكال إكسبريس، أدى الوضع القانوني لمركبات المخدرة إلى إبطاء التقدم البحثي إلى حد الزحف لعقود من الزمن قبل أن تبدأ بعض الدراسات في الحصول على موافقة الجهات التنظيمية في أوائل العقد الأول من القرن الحادي والعشرين.

وحتى في التجارب السريرية المعتمدة، فإن الخصائص المهلوسة لهذه الأدوية تؤدي إلى عقبات إضافية.

يحتاج المشاركون في البحث إلى تناول المواد تحت إشراف صارم في بيئة سريرية.

يقوم المعالجون المدربون بمراقبة المشاركين لفترة طويلة حيث تتراوح مدة تجربة الهلوسة من حوالي أربع إلى 12 ساعة اعتمادًا على الدواء والفرد.

يمكن أن يسبب العلاج ارتباكًا وقلقًا لبعض المرضى الذين لا يستجيبون بشكل جيد للهلوسة، مما يؤكد الحاجة إلى يقظة موظفي الرعاية الصحية.

ومع ذلك، بالنسبة لأولئك الذين تحملوا الأدوية والهلوسة المرتبطة بها، أشارت الدراسات الواعدة إلى أن المشاركين شهدوا تحسنًا كبيرًا ومستدامًا في الأعراض بعد تناول جرعة واحدة.

وقال الدكتور مكورفي: «لقد شهدنا تجارب مزدوجة التعمية، خاضعة للتحكم الوهمي باستخدام السيلوسيبين، حيث أبلغ المرضى الذين يعانون من اضطراب اكتئابي كبير عن تحسن في الأعراض لأشهر».

وأضاف: «لم يُسمع من قبل عن الحصول على هذا النوع من النتائج، خاصة دون أن يضطر المريض إلى تناول حبوب منع الحمل كل يوم».

السيلوسيبين هو مركب مخدر طبيعي يتكون من مئات الأنواع من الفطريات، ويشار إليه غالبًا باسم «السحر».

بالرغم من أن هذه النتائج وغيرها قد تكون واعدة، إلا أن العقبات القانونية والعملية التي يواجهها العلماء والمشاركين المحتملين في الأبحاث لا تزال تلوح في الأفق.

إزالة الخصائص المهلوسة

ولكن ماذا لو تمكنت من إزالة الخصائص المهلوسة للعلاجات المخدرة المحتملة دون تقليل إمكاناتها العلاجية؟

علماء MCW نشروا نتائج Nature Communications من التجارب التحقيق في الأسباب التي تجعل مركبًا مخدرًا يثير تجارب الهلوسة وكيف يمكن لمصممي الأدوية التلاعب بهذه الخاصية لإنشاء علاجات مخدرة جديدة للاكتئاب.

قال الدكتور مكورفي: «لم تكن هناك إجابة واضحة عن سبب كون الدواء مهلوسًا بناءً على التركيب الكيميائي فقط».

من أجل فهم مصدر الهلوسة المحتملة في هذه المركبات بشكل أفضل، بدأ العلماء بفحص مستقبل السيروتونين المسمى 5-HT الموجود على سطح الخلايا في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي، ويبدو أنه من المحتمل أن يكون متورطًا في احتمالات الهلوسة بناءً على نتائج أبحاث أخرى.

عرف الفريق أن السيلوسيبين والمخدرات الأخرى المعروفة ستزيد من نشاط هذا المستقبل، لكن لم يكن معروفًا ما إذا كانت المركبات تفضل أحد مسارين محتملين للإشارات الخلوية.

وجد العلماء أن المخدرين لم يفضلوا تمامًا مسار إشارات Gq (بروتين G المسؤول عن الإشارات الخلوية النموذجية) أو مسار β-arrestin (بروتين يتنافس مع Gq في موقع الارتباط لتقليل نشاط الإشارة في الخلية).

وقال مكورفي: «نحن نعلم أن مسارات إشارات البروتين G تشبه دواسة الوقود للإشارة وأن مسار β-arrestin يشبه الفرامل، كان سؤالنا هو: أي من مسارات الإشارات هذه هو المسؤول عن تأثيرات الهلوسة؟».

لمعرفة ذلك، قام العلماء في جامعة سانت جوزيف، بقيادة الأستاذ المساعد جيسون والاش، بتوليف مئات المركبات وقام مختبر الدكتور ماكورفي بتحديد قدرتها على الاختيار الانتقائي تنشيط أحد المسارين من خلال مستقبل السيروتونين 5-HT2A.

تُعرف المركبات التي تتميز بهذا النوع من التنشيط الانتقائي للمسار باسم الناهضات المتحيزة.

في النهاية، وجد الفريق أن الخيار الأكثر فاعلية لاكتشاف المنشطات المتحيزة هو إضافة كتلة جزيئية إضافية إلى أحد المركبات التي قاموا بتصنيعها.

أدى هذا التلاعب الذري إلى تقليل إشارة Gq مع الحفاظ على نشاط β-arrestin.

بعد ذلك، بدأ آدم هالبرشتات، الحاصل على دكتوراة، ومختبره في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو باختبار المركبات في الفئران باستخدام قياس آلي لتشنج الرأس يتنبأ بإمكانية حدوث المخدر لدى البشر.

وجدوا أن هذه المركبات الناهضة المتحيزة المخدرة المعدلة مع انخفاض إشارات Gq لم تحفز عددًا من تشنجات الرأس المرتبطة بتجارب الهلوسة، مما يشير إلى إشارات Gq من 5-HT2A< إن المستقبل i=2> ضروري للتأثيرات المخدرة.

وقال مكورفي: «لقد أخذنا مادة مخدرة وجعلناها غير مخدرة، وقمنا بذلك بطريقة مبنية على البنية، ونأمل في المستقبل أن يساعد هذا في زيادة دراسة هذه المركبات إذا أمكن إزالة عقبات الهلوسة».