الكشف عن آثار التغييرات المحتملة في الجين السرطاني الرئيسي

رسم باحثون خريطة للنتائج المحتملة للتغيرات في الجين المثبط للورم (VHL)، وهي الخطوة الأولى في مسعى بحثي ضخم لكشف نتائج عشرات الآلاف من الاختلافات الجينية في الجينات المرتبطة بالسرطان.

يمكن لخريطة VHL هذه أن تساعد الأطباء على تحديد المرضى المعرضين لخطر الإصابة بسرطان الكلى أو الذين قد يستجيبون لأدوية معينة، وفق ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس.

تحدث التغيرات أو المتغيرات الجينية عندما يتم تغيير واحدة أو أكثر من وحدات البناء في الحمض النووي.

كل من المتغيرات المكتسبة والموروثة في جين VHL يمكن أن تزيد من خطر الإصابة بسرطان الكلى.

لكن يتم تشخيص العديد من الأشخاص بوجود "متغيرات ذات أهمية غير معروفة" في VHL ولا يعرفون ما يعنيه ذلك بالنسبة لخطر الإصابة بالسرطان.

في بحث نُشر في Nature Genetics، استخدم الباحثون في Crick طريقة جديدة تسمى تحرير الجينوم المشبع لتتبع وظيفة أكثر من 2000 متغير مختلف من VHL في الخلايا البشرية مع مرور الوقت.

قاي الباحثون عدد الخلايا التي نجت من كل متغير من VHL، والتي تم منحها بعد ذلك "درجة وظيفية": كلما انخفضت النتيجة، كلما كان المتغير أكثر ضررًا.

لم تؤثر معظم متغيرات VHL التي تم تحليلها على بقاء الخلايا، مما يشير إلى أن الأشخاص الذين لديهم هذه المتغيرات قد لا يكون لديهم خطر أعلى بكثير.

ومع ذلك، فقد تبين أن المتغيرات الأخرى معيبة لأول مرة، مما يعني أن المرضى الذين يعانون من هذه المتغيرات قد يخضعون الآن لفحص منتظم لتقليل خطر الإصابة بالسرطان.

تسببت المتغيرات الأكثر ضررًا في موت الخلايا.

ووجد الفريق أن جين VHL المعيب يزيد من نشاط جين آخر يسمى HIF.

هناك حاجة إلى هذا الجين لمساعدة الخلايا على البقاء على قيد الحياة في ظل انخفاض الأكسجين، ولكن الكثير من بروتين HIF يمكن أن يسبب الأورام.

أدت إزالة HIF من الخلايا التي تحتوي على طفرات VHL إلى إبقاء الخلايا على قيد الحياة، مما يوضح أن التأثيرات السلبية لـ VHL تعتمد على HIF.

بيلزوتيفان، وهو دواء يثبط بروتين HIF، يعمل فقط للأشخاص الذين لديهم طفرات تؤثر على كمية HIF الموجودة في الخلايا.

يمكن لنظام التسجيل الذي طوره فريق كريك تحديد الأشخاص الذين لديهم طفرات VHL والذين قد يستفيدون من علاج بيلزوتيفان.

أخيرًا، قارن الباحثون نظام التسجيل الخاص بهم مع قواعد البيانات المتاحة للعامة حول سرطان الكلى، ووجدوا أن طريقتهم يمكن أن تتنبأ بالمتغيرات المسببة للسرطان التي تم تحديدها مسبقًا في العيادة بدقة 100%.

وقال جريج فيندلاي، قائد مجموعة مختبر وظائف الجينوم في كريك: "لقد قيل لكثير من الناس أن لديهم متغير ذو أهمية غير معروفة في جين VHL وأنهم لا يعرفون ما يعنيه ذلك بالنسبة لخطر الإصابة بالسرطان، ويمكن أن تكون درجة الوظيفة المتغيرة لدينا بمثابة اختبار مفيد سريريًا لتصنيف المرضى".

وأضاف: "في الواقع، لقد أظهرنا أن المرضى الذين لديهم أقل متغيرات VHL يميلون إلى الإصابة بسرطان الكلى بأعلى معدل، ونحن نعمل الآن على تطبيق هذه الطريقة على المزيد من الجينات لتحقيق هذا المستوى من الدقة التشخيصية لعدد أكبر من الناس".

من المثير للدهشة أن الكثير من المتغيرات التي يحتمل أن تكون مرتبطة بالسرطان حصلت على درجات محايدة في هذا الاختبار، مما يشير إلى أن نظام التسجيل يمكن أن يوضح للمرضى الذين يعانون من طي النسيان حول ما يعنيه تشخيص VHL لديهم.

يعمل المختبر الآن مع مختبر ديناميكيات السرطان في Crick لتتبع مدى قدرة درجة الوظيفة على التنبؤ بنمو الورم والاستجابة للعلاج لدى المرضى الذين يعانون من طفرات VHL.

ويعمل الباحثون أيضًا مع معهد ويلكوم سانجر ومعهد أبحاث السرطان في لندن لرسم خريطة لجميع التأثيرات المتغيرة عبر 15 جينًا آخر معرضًا لخطر الإصابة بالسرطان.