هدف دوائي واعد لعلاج التليف.. ما التفاصيل؟
يسعى العلم الطبي منذ فترة طويلة إلى فهم أعمق للندبات المدمرة التي تصيب أعضاء الجسم والمعروفة باسم التليف، والتي تؤدي إلى فقدان الوظيفة بشكل لا رجعة فيه.
التليف
يشير مصطلح التليف إلى الأنسجة الضامة غير الطبيعية التي تتراكم في الأعضاء مما يعوق قدرتها على العمل بشكل سليم، وهي العملية التي تنجم عن النشاط الالتهابي المزمن.
يمكن أن تحدث هذه العمليات الالتهابية نتيجة للعدوى المستمرة أو الإهانات الكيميائية أو إصابة الأنسجة الشديدة.
وبالنسبة لبعض المرضى، يظل السبب الكامن وراء مرضهم التليفي بعيد المنال.
ولا يحرم التندب التليفي المرضى من وظائف أعضائهم الصحية فحسب، بل إنه يسرق حياتهم في بعض الحالات.
يمكن أن يتسبب النسيج الندبي في إتلاف أي من الأعضاء الرئيسية في الجسم، ويظهر ذلك في الرئتين على هيئة تليف رئوي مجهول السبب، أو في الكبد على هيئة مرض الكبد الدهني.
كما أن تليف الكلى والقلب من الحالات التي يمكن أن تتسم بضعف شديد في الأعضاء، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.
وبطريقة أخرى، يمكن أن تتسبب النوبة القلبية في تراكم النسيج الندبي - تليف عضلة القلب - ولكن المنطقة الليفية تفتقر إلى النشاط الانقباضي لأنسجة القلب السليمة.
الأسوأ من ذلك أنه لا يوجد العديد من العلاجات التي يمكنها علاج تليف الأعضاء بشكل دائم أو عكسه، مما يجعل البحث عن علاجات محتملة أولوية بحثية قصوى.
والآن، يعمل الباحثون الطبيون في أستراليا على اكتشاف أدلة جديدة حول التليف وكيف يتم دعم هذه الحالة الضارة من خلال حلقة تغذية مرتدة إيجابية في الأعضاء التي تتميز بندوب تليفية واسعة النطاق.
ومن خلال عزل وتحديد النشاط الجزيئي لحلقة التغذية الراجعة، تمكن الدكتور زيان بان وزملاؤه في معهد ويست ميد للأبحاث الطبية بالقرب من سيدني من فتح نافذة جديدة لفهم التليف من خلال تحديد هدف واعد للعلاج الدوائي.
وفي دراسة نشرت في مجلة Science Translational Medicine، أكد بان وفريق من المتعاونين أن عزل حلقة التغذية الراجعة الإيجابية كان أمرًا بالغ الأهمية لأنه ساعد في تفسير استمرار التليف والدور المميت أحيانًا الذي يمكن أن يلعبه في تلف الأعضاء.
يكتب بان وزملاؤه أن تليف الأنسجة يشكل أساسًا للعديد من الأمراض المزمنة التي يصعب علاجها. وفي حين يعمل السيتوكين المعروف باسم عامل النمو المحول بيتا (TGFβ) على تنظيم تليف الأنسجة، فإنه يشارك أيضًا في عمليات بيولوجية حاسمة أخرى، مما يجعله هدفًا غير محتمل لتطوير الأدوية.
يكتب بان في المجلة: "يعمل TGFβ على تحفيز التليف وتطور المرض في عدد من الاضطرابات المزمنة، ولكن استهداف هذا السيتوكين المعبر عنه في كل مكان قد لا يؤدي إلى علاج مضاد للتليف قابل للتطبيق وآمن".
وأضاف بان: "لقد سعينا إلى تحديد طرق بديلة لتثبيط إشارات TGFβ باستخدام الخلايا النجمية الكبدية البشرية والبلعميات من البشر والفئران في المختبر، بالإضافة إلى نماذج الفئران لتليف الكبد والكلى والرئة".
وبما أن TGFβ يمثل مشكلة كهدف محتمل للدواء، فقد بحث بان وزملاؤه عن هدف مختلف وأكثر ديمومة. وخلال دراستهم لنماذج الفئران المصابة بتليف الكبد والكلى والرئة، وجد الباحثون أن الأعضاء أظهرت مستويات عالية للغاية من إنزيم يُعرف باسم MERTK.
ووجد الباحثون أيضًا أن عينات خزعة الكبد من المرضى الذين يعانون من مرض الكبد الدهني الليفي تحتوي أيضًا على مستويات عالية من MERTK، وخاصة العينات من المرضى الذين يعانون من مراحل متقدمة بشكل ملحوظ من التليف.
وما فعله الفريق بعد ذلك وضع الأساس لاستراتيجية علاج محتملة ضد التليف بغض النظر عن العضو الذي يهاجمه المرض.
وبالعودة مرة أخرى إلى نماذج الفئران لتليف الكبد والكلى والرئة، وجد بان والعلماء الآخرون أن MERTK يحفز أيضًا التعبير عن TGFβ ويدفع إشارات TGFβ، مما يؤدي إلى حلقة التغذية الراجعة الإيجابية التي تعزز التليف في الخلايا المزروعة. وكجزء من دراستهم، وجد الباحثون طريقة لتثبيط MERT - إيقاف إشارات TGFβ وعملية التليف المستمرة.
وكتب بان: "لقد أدى MERTK إلى زيادة نسخ الجينات التي تنظم التليف عن طريق تعديل إمكانية وصول الكروماتين ونشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي الثاني، وفي كل من نماذج الفئران الثلاثة، أدى تعطيل حلقة الإشارة التي تعزز التليف عن طريق تقليل التعبير عن MERTK إلى تقليل تليف الأعضاء".
وقد قدم العلماء عقارًا تجريبيًا للخلايا الليفية، وهو مثبط MERTK يسمى UNC569.
نجح العقار التجريبي في تقليل تليف الكبد والكلى والرئتين لدى نماذج الفئران عند إعطائه في وقت مبكر من عملية المرض.
وقال بان: "إن هذه النتائج توسع فهمنا لأدوار MERTK، ولكنها تكشف أيضًا عن جزيئات تنظيمية جديدة تنظم نشاط TGF-β أثناء التليف".
