اكتشاف بروتين سام قد يساعد في تطور التصلب الجانبي الضموري

قد تؤثر النسخة السامة من بروتين معين على أنسجة المخ والحبل الشوكي والعضلات الهيكلية بشكل مختلف، مما يؤدي إلى التطور المعقد والتقدم في مرض التصلب الجانبي الضموري (ALS).

جاء ذلك وفقًا لدراسة جديدة أجراها فريق من الباحثين من كلية الطب بجامعة ولاية بنسلفانيا.

تمثل الدراسة خطوة إلى الأمام في فهم العمليات الفسيولوجية التي قد تؤدي إلى الإصابة بمرض التصلب الجانبي الضموري، كما تحدد هدفًا علاجيًا محتملًا للعلاجات المستقبلية لمرض التصلب الجانبي الضموري، وفق ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس.

ونشر الفريق نتائجهم في مجلة Structure.

إنزيم SOD1

قال المؤلف الرئيسي نيكولاي دوخوليان، أستاذ الكيمياء الحيوية وعلم الأحياء الجزيئي: "في مرض التصلب الجانبي الضموري، مثل غيره من الأمراض العصبية التنكسية، هناك بروتينات تميل إلى التجمع في مجموعات ضارة، أحد البروتينات المرتبطة بمرض التصلب الجانبي الضموري هو إنزيم أكسيداز الفائق 1، أو SOD1، على وجه التحديد في شكله الثلاثي.

وأوضح دوخوليان أن بروتين SOD1 يوجد عادة في صورة ثنائي، وهو بروتين يتكون من وحدتين متطابقتين، وفي ظل ظروف معينة، يغير بروتين SOD1 شكله ويعيد تجميع نفسه في شكل مكون من ثلاث وحدات يسمى ثلاثي الوحدات.

وأضاف: "نحن بحاجة إلى فهم كيف تقتل ثلاثيات بروتين SOD1 الخلايا والآليات المشاركة".

التصلب الجانبي الضموري

التصلب الجانبي الضموري هو مرض تنكسي عصبي متقدم يصيب الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي ويؤدي إلى ضعف العضلات وضمورها.

وقد ثبت أن الطفرات في جين SOD1 مسؤولة عن حوالي 20% من حالات التصلب الجانبي الضموري التي لها سبب وراثي معروف ونسبة صغيرة من الحالات التي لا يوجد لها رابط وراثي معروف.

أظهرت الأبحاث السابقة أن ثلاثيات SOD1 تبدو وكأنها تكتسب وظيفة سامة مقارنة بالثنائيات.

وقال دوخوليان إن ثلاثيات SOD1 مرتبطة بزيادة موت الخلايا في نماذج مرض التصلب الجانبي الضموري، لكن الآلية الجزيئية الدقيقة وراء ذلك غير معروفة.

للتحقق من الدور الذي تلعبه ثلاثيات SOD1 في خلل الخلايا وانحلالها، قام الفريق بفحص البروتينات التي ترتبط بثلاثيات SOD1.

وأوضح دوخوليان أنهم أدخلوا ثلاثيات SOD1 في ثلاثة أنواع مختلفة من أنسجة الفئران ـ المخ والحبل الشوكي وأنسجة العضلات ـ ولاحظوا البروتينات التي ترتبط بالثلاثيات، ثم قارنوا بين شركاء ربط البروتين لثلاثيات SOD1 في الأنسجة الثلاثة وشركاء ربط ثنائيات SOD1.

قالت بريانا هناث، المؤلفة المشاركة للدراسة: "كنا نحاول معرفة ما إذا كان هناك أي بروتينات جديدة قد تظهر تتفاعل مع هذا البروتين السام الذي لم يُكتشف من قبل، وكان الهدف هو العثور على المسارات المحتملة لكيفية امتلاك ثلاثي SOD1 لمسار سام".

ووجد الباحثون أن ثلاثيات SOD1 تتفاعل مع بروتينات مختلفة اعتمادًا على نوع الأنسجة، وقالوا إن هذا قد يفسر - جزئيًا - الطبيعة المعقدة ومتعددة الأوجه لمرض التصلب الجانبي الضموري.

في أنسجة المخ والحبل الشوكي، ترتبط ثلاثيات SOD1 بالبروتينات التي تشارك في الحفاظ على بنية الخلايا العصبية ووظيفتها والتواصل بين الخلايا العصبية.

ووجد الفريق أيضًا أن ثلاثيات SOD1 تنشط مسارات مرتبطة بالشيخوخة الخلوية، والتي قد تساهم في خلل الخلايا العصبية وتنكسها.

في الأنسجة العضلية، وجد أن ثلاثيات SOD1 ترتبط بالبروتينات المشاركة في العمليات الأيضية، ونتيجة لذلك، قد يتداخل هذا التفاعل بشكل مباشر مع عملية التمثيل الغذائي وإنتاج الطاقة داخل خلايا العضلات.

وقالت هناث: "إن حقيقة أننا وجدنا ضربات مختلفة في ثلاثة أنواع مختلفة من الأنسجة، بدلًا من ضربة موحدة، تعني أنه قد تكون هناك آليات مختلفة تؤدي إلى خلل في وظائف الخلايا وموتها، اعتمادًا على نوع الخلية".

يتحدى هذا الاكتشاف المفهوم التقليدي القائل بأن ضمور العضلات في مرض التصلب الجانبي الضموري هو نتيجة ثانوية لتدهور الخلايا العصبية الحركية - فعندما لا تعمل هذه الخلايا العصبية بشكل طبيعي، لا يتم تحفيز الخلايا العضلية، مما قد يؤدي إلى ضمور العضلات، كما أوضح دوخوليان.

ومع ذلك، تشير الدراسة إلى أنه قد تكون هناك أيضًا عمليات داخل الخلايا العضلية تتعطل بواسطة ثلاثيات SOD1، مما قد يسبب خللًا في خلايا العضلات وموتها، مما يساهم في ضمور العضلات وموت الخلايا العصبية.

وقال دوخوليان: "إن الخلايا العصبية وخلايا العضلات تتأثر على حد سواء، فمن ناحية الخلايا العصبية، قد يؤثر ذلك على قدرة الخلايا العصبية على الاتصال بالعضلات، بينما يؤثر على عملية التمثيل الغذائي من ناحية العضلات".

وعلى وجه الخصوص، حددت الدراسة البروتين septin-7 كشريك ارتباط لثلاثيات SOD1 ولكن ليس ثنائيات SOD1 الأصلية.

يلعب Septin-7 دورًا في العمليات الأساسية للخلايا العصبية مثل الحفاظ على البنية الخلوية والتواصل وقد تم ربطه بمرض التصلب الجانبي الضموري في دراسات سابقة.

قد يؤدي الارتباط بـ SOD1 إلى تعطيل هذه الوظائف، مما يؤدي إلى تنكس الخلايا العصبية.