خلايا جديدة يمكن أن تساعد في تطوير علاج السرطان

ابتكر علماء معهد لودفيج لأبحاث السرطان أنواعًا جديدة من خلايا مستقبلات المستضدات الكيمرية (CAR) T، وهو نوع من العلاج المناعي للسرطان.

يمكن تشغيل هذه الخلايا بدرجات متفاوتة من الشدة ثم إيقاف تشغيلها عند الطلب باستخدام الأدوية الموجودة، وفق ما ذكره موقع ميديكال إكسبريس.

تم تفصيل تصميم وتقييم ما قبل السريرية لخلايا مستقبلات المستضدات الكيمرية (CAR) T، بقيادة ميليتا إيرفينج وجريتا ماريا باولا جيوردانو أتيانيز من فرع لوزان لمعهد لودفيج لأبحاث السرطان، في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

قالت إيرفينج: "تستخدم خلايا CAR-T بالفعل اليوم لعلاج عدد من سرطانات الدم، ولكن الأورام الصلبة لا تزال تشكل تحديات كبيرة لهذا النمط من العلاج من حيث السلامة والفعالية".

وأضافت: "لقد تمكنا من معالجة هاتين المشكلتين من خلال هندسة مفاتيح التشغيل والإيقاف مباشرة في تصميم CAR، والتي تعمل مع الأدوية التي وافقت عليها الهيئات التنظيمية والتي تستخدم بالفعل في العيادات. ومن شأن هذا أن يسرع من تقدم خلايا CAR-T التي يتم التحكم فيها عن بعد إلى التجارب السريرية".

خلايا CAR-T

تعبر خلايا CAR-T عن مستقبلات اصطناعية تكتشف علامات جزيئية معينة، أو مستضدات، على الخلايا السرطانية باستخدام جزء من الأجسام المضادة كمستشعر خارجي.

عندما ترتبط CAR بمستضدها على خلية سرطانية، يتم تنشيط وحدات الإشارة الخاصة بها وتحفيز الأسلحة السامة الفطرية للخلايا التائية لتدمير الخلايا السرطانية.

المشكلة هنا هي أن العديد من مستضدات الأورام الصلبة توجد أيضًا في الخلايا السليمة، الأمر الذي يزيد من مخاطر ما يسمى بالتأثيرات "خارج الورم، على الهدف".

قد تؤدي هذه التأثيرات إلى استفزاز استجابات مناعية مدمرة يصعب السيطرة عليها وقد تكون قاتلة للمريض.

وعلى العكس من ذلك ـ وربما في أغلب الأحيان ـ فإن الظروف المثبطة للمناعة في البيئة المحيطة بالأورام الصلبة قد تدفع الخلايا التائية المضادة للأورام، بما في ذلك تلك المجهزة بمستضدات كار، إلى حالة من الخلل الوظيفي المعروف باسم "الإرهاق".

وقال جيوردانو أتيانيزي: "إن القدرة على تشغيل خلايا CAR-T عن بعد بدرجات متفاوتة باستخدام جرعات مختلفة من عقار منشط - ثم إيقاف تشغيلها عند الطلب، حسب الحاجة - من شأنه أن يحسن من سلامة هذا العلاج. وعلاوة على ذلك، يمكن أيضًا استخدام التحكم عن بعد في نشاط خلايا CAR-T للتخفيف من استنزاف الخلايا التائية، وتحسين متانة استجابات المرضى للعلاج".

وينبع الاحتمال الأخير من دراسات - قادها كريستال ماكال من جامعة لودفيج ستانفورد - تظهر أن منح خلايا CAR-T فترات من الراحة بين نوبات استهداف الورم النشط يعيد كتابة برامج التعبير الجيني الخاصة بها، ويعكس الإرهاق ويعزز فعاليتها الوظيفية على نطاق واسع.

إن مستقبلات CAR الكلاسيكية عبارة عن مستقبلات سلسلة واحدة تربط بشكل مباشر بين الارتباط بمستضد الورم ومكونات الإشارة الداخلية المستمدة من الوحدات الوظيفية أو "المجالات" لعدد قليل من البروتينات الرئيسية من الخلايا التائية.

إن مستشعر المستضد في CAR، والذي يبرز من الخلية التائية المصنعة مثل العصا، مشتق عادة من جزء ارتباط المستضد بجزيء الأجسام المضادة، والذي يمكن تطويره للكشف عن أي هدف تقريبًا على الخلايا السرطانية بدقة فائقة.

تأتي مكونات الإشارة الداخلية عادة من بروتين يسمى CD3-ζ، وهو مطلوب تمامًا لتنشيط الخلايا التائية عند ربط المستضد، وآخر مستعار من بروتين "محفز مشارك" (مثل 4-1BB أو CD28) يعزز وظيفة واستمرار الخلايا التائية بعد التنشيط.

ولتمكين التحكم في نشاط CAR، قامت إيرفينج وأتيانيز وزملاؤهما بفصل جزء استشعار المستضد ( شظية الجسم المضاد ) ومجال التنشيط (CD3-ζ) على سلسلتين منفصلتين، "سلسلة المستقبلات" و"سلسلة الإشارات"، وبالاستفادة من خبرة برونو كوريا من المدرسة الاتحادية للفنون التطبيقية في لوزان، قاموا أيضًا بإضافة وحدة إضافية قادرة على ثنائي السلسلة عند تطبيق عقار السرطان المسمى فينيتوكلاتس.

عندما يرتبط جزيء فينيتوكلاتس بهذه الوحدات الخارجية، فإنه يعمل كجسر، حيث يجمع السلسلتين معًا لإنشاء مركب CAR نشط - وتعتمد شدة استجابة خلايا CAR-T اللاحقة على مقدار الدواء المستخدم. أطلق الباحثون على هذا البناء CAR اسم CAR "inducible-ON" (iON).

ولكن لكي تكون الخلايا التائية CAR-T آمنة حقًا، يجب أيضًا إيقاف تشغيلها على الفور إذا كانت تشكل خطرًا على المرضى.

وتحقيقًا لهذه الغاية، أضاف الباحثون مكونًا إضافيًا قابلًا للعلاج إلى سلسلة إشارات CD3-ζ يستجيب لدواء آخر معتمد للسرطان يسمى ليناليدوميد. ومع ذلك، فإن هذا الارتباط يحدد المستقبل للتحلل بواسطة آلية التخلص من النفايات في الخلية. يُظهر الباحثون أن الخلايا التائية iON/OFF CAR (iONØ-CAR) يمكن تشغيلها بواسطة فينيتوكلاتس وتعطيلها بسرعة - في غضون 4-6 ساعات - بواسطة ليناليدوميد.

يخطط الباحثون بعد ذلك لتوصيف أداء خلايا CAR-T من نوع iON وiONØ بشكل أفضل ضد نماذج الأورام المختلفة، كما سيختبرون ما إذا كان التحكم عن بعد في الخلايا يمنع بالفعل سمية استجابات CAR-T المفرطة النشاط وما إذا كانت فترات الراحة الدورية يمكن أن تحسن السيطرة على الأورام على المدى الطويل.