الكشف عن تورط الكبد في ضمور العضلات

يقدم نموذج جديد للفأر يحاكي أعراض الكبد لمرض ضمور العضلات من النوع الأول، نظرة ثاقبة حول سبب إصابة المرضى بمرض الكبد الدهني وإظهارهم حساسية مفرطة للأدوية، مما يجعل العلاج صعبًا.

ويعتبر هذا هو الشكل الأكثر انتشارًا لضمور العضلات الذي يصيب البالغين، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

قال باحثو جامعة إلينوي إن النموذج الجديد يفتح آفاقًا لفحص الأدوية الجديدة لسمية الكبد قبل التجارب على المرضى.

ونشر الباحثون بقيادة أستاذ الكيمياء الحيوية في جامعة إلينوي، أويناش كالسوترا، نتائجهم في مجلة Nature Communications.

المرض ليس عضليا فقط

وقال كالسوترا: "هذا المرض ليس مرضًا عضليًا فحسب؛ بل مرض متعدد الأنظمة، فالجين المتحور موجود في كل خلية".

وأضاف: "لقد ركزت معظم الأبحاث على العضلات، أو ربط الأعراض الأخرى بالعضلات، وكان تطوير العلاج معنيًا بكيفية إدخال العلاجات إلى العضلات، لكن معظم الأدوية تمر مباشرة عبر الكبد أولًا، عندما يتم اختبار العلاجات الجديدة لهذا المرض، فإن العديد منها تظهر سمية الكبد، لذلك نحن بحاجة إلى فهم ما يحدث في الكبد".

يحدث هذا المرض نتيجة طفرة في جين DMPK، ويتكرر تسلسل مكون من 3 أحرف من CTG من عشرات إلى آلاف المرات.

ورغم أنه يقع في قسم لا يشفر بروتينًا، فإنه يُترجم إلى حمض نووي ريبوزي سام يتراكم في نوى الخلايا.

ويتسبب التسلسل المتكرر في تكوين الحمض النووي الريبي حلقات ضيقة، وهي بنية ترتبط وتتداخل مع فئة من البروتينات المرتبطة بالحمض النووي الريبي والتي تنظم كيفية ربط الحمض النووي الريبي والبروتينات الأخرى معًا.

وقال كالسوترا إن الباحثين طوروا نماذج فئران لهذا المرض تنتج الحمض النووي الريبوزي السام في عضلاتها، لكن لم يستهدف أي منها الكبد على الإطلاق.

طور فريقه، بقيادة زاكاري ديوالد، سلالة من الفئران تنتج الحمض النووي الريبوزي السام على وجه التحديد في خلايا الكبد.

وقد أظهرت هذه الفئران نفس أعراض الكبد الدهني وفرط الحساسية للأدوية التي غالبًا ما تُرى في المرضى من البشر المصابين بالضمور العضلي.

وقال كالسوترا: "من المعروف في مجال خلل التوتر العضلي أنه إذا جاء مريض لإجراء عملية جراحية، فلا يمكنك استخدام التخدير العادي بجرعات منتظمة، لأنه قد لا يستيقظ. ولكن مرة أخرى، يعتقد الناس أن الحساسية لهذه التخدير والأدوية الأخرى كانت مدفوعة بأنسجة العضلات، ومع ذلك، أظهرت فئراننا، التي لا تظهر الطفرة فيها إلا في خلايا الكبد ولا تظهر في أي نوع آخر من الخلايا، حساسية عالية عندما قمنا باختبارها بأدوية مختلفة، لذا، كنا متحمسين للغاية لأننا من خلال تحفيز المرض في الكبد، يمكننا الآن رؤية تأثيرات الكبد على تطور الكبد الدهني واستقلاب الأدوية".

أثناء البحث عن آلية تسبب الحمض النووي الريبوزي السام في مرض الكبد الدهني، وجد الباحثون أن الجين الذي ينظم تخليق الدهون، ACC-1، يتم ربطه بشكل خاطئ ويرتفع تنظيمه في الكبد المصابة. عالجوا الفئران بمثبطات ACC-1 ومصححات الربط.

وقال كالسوترا: "لقد رأينا أن 10 أيام فقط من العلاج كانت قادرة على تقليل تراكم الدهون في هذه الفئران، مما يظهر لنا أن سوء تنظيم إنزيم ACC-1 يسبب في الواقع تراكم الدهون الذي نراه في هذا المرض، وأن هناك مسارات علاجية محتملة".

وللتأكد من أن التأثيرات التي رأوها كانت مدفوعة بالكبد فقط، وليس بالتفاعل مع العضلات، قارن الباحثون فئرانهم بسلالة أخرى من الفئران التي عبرت عن الجين المتحور فقط في أنسجة العضلات. ولم يلاحظ الباحثون أي مشاكل في استقلاب الدواء أو تطور الكبد الدهني.

وقال كالسوترا: "تسلط هذه النتائج الضوء حقًا على أهمية دراسة تأثيرات خلل التنسج العضلي داخل الأنسجة الفردية، ثم تقييم مساهماتها في الخلل الأيضي الذي يُرى لدى هؤلاء المرضى. لا يمكننا التركيز فقط على نوع واحد من الأنسجة وتجاهل الأنواع الأخرى تمامًا".

ويأمل كالسوترا أن تتعاون مجموعته مع الأطباء في دراسة أنسجة الكبد المأخوذة من مرضى بشر مصابين بالضمور العضلي.

وإذا تم التأكد من أن علم الأمراض في أكباد البشر يتطابق مع ما شوهد في نموذج الفأر، فقد يكون النموذج مفيدًا لفحص العلاجات المستقبلية من حيث السمية والحساسية.

وقال كالسوترا: "هذا سيساعدنا على ضمان فعالية العلاجات المستقبلية التي يتم تطويرها لعلاج هذا المرض، وكذلك ضبط الجرعات وفقًا لذلك، مع الأخذ في الاعتبار أن عملية التمثيل الغذائي في الكبد تتغير لدى هؤلاء المرضى".