اكتشاف جديد بخصوص الطفرات النادرة في مرض الزهايمر

مرض الزهايمر هو حالة مرضية موهنة تحرم الناس ببطء من ذاكرتهم وقدراتهم الإدراكية، وتؤثر على ملايين الأشخاص في جميع أنحاء العالم.

يرتبط مرض الزهايمر العائلي (FAD)، وهو شكل نادر من أشكال المرض الموروثة، بطفرات في العديد من الجينات، بما في ذلك APP وPSEN1 وPSEN2.

ظل تأثير طفرات PSEN2 أقل فهمًا - حتى الآن.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، قام فريق بحثي بقيادة البروفيسور ويم أنايرت بإلقاء الضوء على كيفية تسريع PSEN2 المتحور لتطور المرض في FAD.

تقدم نتائجهم، التي نُشرت في مجلة Nature Communications، رؤى جديدة حول الآليات التي تحرك هذا الشكل الجيني من المرض.

عنوان الورقة البحثية هو "التعبير المتغير عن Presenilin2 يؤثر على التوازن الداخلي للجزيئات ووظيفة المشبك في الدوائر الدماغية ذات الصلة بمرض الزهايمر".

مرض الزهايمر ووظيفة الإدراك

يتسم مرض الزهايمر بالفقدان التدريجي للوظائف الإدراكية والذاكرة والتغيرات السلوكية، مع ظهور تراكم لويحات الأميلويد في المخ.

تتكون هذه اللويحات بعد "تقطيع" بروتين يسمى APP ( بروتين السلائف الأميلويد ) بواسطة مركب γ-secretase، من بين أمور أخرى.

بعض هذه القطع عبارة عن ببتيدات بيتا أميلويد (Aβ)، والتي يمكن أن تتكتل معًا لتكوين اللويحات الضارة.

يوجد مجمع جاما سيكريتاز في أشكال مختلفة، ويحتوي إما على PSEN1 أو PSEN2، والذي يؤثر في الواقع على موقعه داخل الخلية، مما يشير إلى اختلافات وظيفية دقيقة بين الاثنين.

يمكن أن تؤدي الطفرات في الجينات التي تشفر هذه البروتينات المرتبطة وظيفيًا إلى الإصابة بمرض FAD، وهو شكل موروث من مرض الزهايمر يتطور عادةً في وقت أبكر من الشكل المتأخر الأكثر شيوعًا، مع بدء الأعراض أحيانًا في وقت مبكر يصل إلى الثلاثينيات أو الأربعينيات من عمر الشخص.

على الرغم من أنه من المعروف أن شظايا بيتا الأميبية السامة تتراكم في وقت مبكر من مرض FAD وتساهم في تلف الدماغ، إلا أن الآليات المحددة التي تعمل بها طفرات PSEN2 على تسريع هذه العملية لم يتم فهمها بالكامل.

قام مختبر البروفيسور أنارت في مركز VIB-KU Leuven لأبحاث الدماغ والأمراض بمقارنة تأثيرات فقدان PSEN2 مع تأثيرات الشكل المتحور لجين PSEN2 لفهم كيفية تطور المرض في حالات FAD هذه.

سلاح ذو حدين

قام فريق البحث بدراسة تأثيرات فقدان PSEN2 وطفرة مرتبطة بـ FAD في نماذج الفئران التي تحاكي مرض الزهايمر. أدى غياب PSEN2 ووجود PSEN2 المتحور إلى تراكم أسرع للبقع النشوية في الدماغ.

علاوة على ذلك، أظهرت الفئران التي لا تحتوي على PSEN2 أو التي تحتوي على PSEN2 المتحور ضعفًا كبيرًا في الذاكرة.

ترتبط هذه الإعاقات بتغيرات بنيوية ووظيفية في الحُصين، وهي منطقة رئيسية للذاكرة العاملة تتأثر بشكل أساسي لدى مرضى الزهايمر.

هذه المنطقة من الدماغ ضرورية لمهام مثل تذكر الاتجاهات أثناء القيادة أو المشي، أو اتباع التعليمات المتعددة الخطوات، مثل وصفات الطبخ.

وقد لاحظ الباحثون باستمرار أن غياب أو ضعف بروتين PSEN2 أضر بوظائف المشابك العصبية ـ وهي الروابط بين خلايا المخ التي تسمح لها بالتواصل. كما تضررت قدرة المشابك العصبية على التعزيز بمرور الوقت، وهي العملية المعروفة باسم التعزيز طويل الأمد، وهو ما يؤثر سلبًا على التعلم والذاكرة.

ولكشف أصل هذه الاختلالات، قام الفريق بدراسة الآليات داخل الخلايا العصبية الحيوية في المخ. ووجدوا أن بروتين PSEN2 يلعب دورًا حاسمًا في الحفاظ على العمليات الخلوية الصحية داخل الحويصلات المتأخرة والليزوزومات ـ "نظام التخلص من القمامة" في الخلايا الذي يحلل البروتينات ويعيد تدويرها.

وقد أدى فقدان أو تحور جين PSEN2 إلى تعطيل هذه العمليات، مما تسبب في تراكم سام لشظايا APP داخل الخلايا العصبية، بما في ذلك ببتيدات Aβ. وعلى هذا فإن خلل جين PSEN2 لا يؤدي إلى ظهور المزيد من لويحات الأميلويد السامة فحسب، بل يؤدي أيضًا إلى حدوث عنق زجاجة تحللي داخل الخلايا العصبية، مما يتسبب في حدوث عيوب في إعادة تدوير الجزيئات الأخرى، بما في ذلك تلك المسؤولة عن نقل الإشارات بين الخلايا العصبية.

تقول أنيكا بيردوك، المؤلفة الأولى للدراسة: "تسلط هذه النتائج الضوء على التأثير المتعدد الأوجه لطفرة PSEN2 - من ناحية، تؤدي إلى تراكم الأميلويد السام، ومن ناحية أخرى، تضعف أنظمة الصيانة الخلوية الأساسية، مما يؤدي إلى تضخيم التدهور المشبكي والإدراكي".

ماذا يعني هذا بالنسبة لأبحاث الزهايمر؟

ويؤكد البروفيسور أنارت: "إن نتائجنا تؤكد على أهمية PSEN2 في تنظيم صحة خلايا المخ. وقد يكون استهداف الخلل الخلوي الأساسي الناجم عن طفرات PSEN2 طريقًا محتملًا لعلاجات مرض الزهايمر.

وأضاف: "لترجمة هذه الأفكار إلى علاجات، نحتاج إلى المزيد من البحث، ولكن عملنا يشير إلى أن العلاجات التي تهدف إلى استعادة وظيفة الجسيمات الداخلية والليزوزومات أو تطبيع نشاط جاما سيكريتاز في هذه العضيات يمكن أن تساعد في تخفيف آثار طفرات PSEN2 وإبطاء تقدم المرض في FAD".