تحرير الجينات كلمة السر.. اكتشاف جديد للوقاية من مرض الزهايمر

أفاد باحثون بجامعة إلينوي أن أداة جديدة لتحرير الجينات تساعد الآلات الخلوية على تخطي أجزاء من الجينات المسؤولة عن الأمراض تم تطبيقها لتقليل تكوين سلائف لويحات بيتا أميلويد في نموذج فأر لمرض الزهايمر.

وقال الباحثون إن التطبيق على الفئران الحية يظهر كفاءة محسنة للأداة، المسماة SPLICER، مقارنة بالمعيار الحالي في تكنولوجيا تحرير الجينات، فضلًا عن إمكانية التطبيق في أمراض أخرى.

بقيادة بابلو بيريز بينيرا، أستاذ الهندسة الحيوية في جامعة إلينوي، نشر الباحثون نتائجهم في مجلة Nature Communications.

تحرير الجينات

يستخدم SPLICER نهجًا لتحرير الجينات يسمى تخطي الإكسون، وهو أمر ذو أهمية خاصة للحالات الصحية الناجمة عن الطفرات التي تنتج بروتينات مطوية بشكل غير صحيح أو سامة، مثل ضمور العضلات دوشين أو مرض هنتنغتون، وفق ما نشره موقع ميديكال إكسبريس.

وقال بيريز بينيرا: "يحتوي الحمض النووي على التعليمات اللازمة لبناء كل ما هو مسؤول عن كيفية عمل الخلايا، لذا فهو يشبه كتاب وصفات يحتوي على تعليمات مفصلة للغاية للطهي، ولكن هناك مناطق كبيرة من الحمض النووي لا تشفر أي شيء".

يعتمد SPLICER على منصة تحرير الجينات CRISPR-Cas9 الشهيرة - مع تغييرات رئيسية.

تتطلب أنظمة CRISPR-Cas9 تسلسلًا محددًا من الحمض النووي للالتصاق به، مما يحد من الجينات التي يمكن تحريرها.

يستخدم SPLICER إنزيمات Cas9 الأحدث التي لا تحتاج إلى هذا التسلسل، مما يفتح الباب أمام أهداف جديدة مثل الجين المرتبط بمرض الزهايمر الذي ركزت عليه مجموعة إلينوي.

وقال أنجيلو ميسكاليس، وهو أحد المؤلفين الرئيسيين للورقة البحثية: "هناك مشكلة أخرى نتناولها في عملنا وهي الدقة في ما يتم تخطيه".

وأضاف: "باستخدام تقنيات تخطي الإكسون الحالية، لا يتم تخطي الإكسون بأكمله في بعض الأحيان، لذا لا يزال هناك جزء من التسلسل لا نريد التعبير عنه".

هناك منطقتان رئيسيتان للتسلسل تحيطان بالإكسون تخبران الآلية الخلوية بأي أجزاء من الجين يجب استخدامها لصنع البروتينات: واحدة في البداية وأخرى في النهاية. وبينما تستهدف معظم أدوات تخطي الإكسون تسلسلًا واحدًا فقط، فإن SPLICER يحرر كلًا من التسلسلين الأولي والنهائي. ونتيجة لذلك، يتم تخطي الإكسونات المستهدفة بكفاءة أكبر، كما قال ميسكاليس.

وقد اختارت مجموعة إلينوي استهداف جين الزهايمر كأول دليل على القدرات العلاجية لـ SPLICER، وذلك لأنه على الرغم من أن الجين المستهدف قد تمت دراسته جيدًا، إلا أن تخطي الإكسونات بكفاءة ظل بعيد المنال في الكائنات الحية.

وقد استهدف الباحثون إكسونًا محددًا يشفر تسلسلًا من الأحماض الأمينية داخل بروتين يتم انشطاره لتكوين بيتا أميلويد، والذي يتراكم لتكوين لويحات على الخلايا العصبية في الدماغ مع تقدم المرض.

وفي الخلايا العصبية المزروعة، نجح SPLICER في الحد من تكوين بيتا أميلويد بكفاءة، وعند تحليل إنتاج الحمض النووي والحمض النووي الريبي في أدمغة الفئران، وجد الباحثون أن الإكسون المستهدف انخفض بنسبة 25% في الفئران المعالجة بـ SPLICER، دون وجود دليل على تأثيرات غير مستهدفة.

وقالت شرادا شيرجوبي، التي شاركت أيضًا في تأليف الدراسة: "عندما حاولنا في البداية استهداف هذا الإكسون باستخدام تقنيات قديمة، لم ينجح الأمر".

وأضافت: "لقد أدى الجمع بين محرري القواعد الأحدث وتحرير الوصل المزدوج إلى تخطي الإكسون بمعدل أفضل بكثير مما كنا قادرين عليه سابقًا باستخدام أي من الطرق المتاحة، وقد تمكنا من إظهار أنه ليس فقط يمكنه تخطي الإكسون بالكامل بشكل أفضل، بل إنه يقلل من البروتين الذي ينتج اللويحة في هذه الخلايا".

وقال بيريز بينيرا "إن تخطي الإكسون لا ينجح إلا إذا كان البروتين الناتج لا يزال يعمل، وبالتالي لا يمكنه علاج كل الأمراض التي لها أساس وراثي. وهذا هو القيد العام لهذا النهج، ولكن بالنسبة لأمراض مثل الزهايمر، وباركنسون، وهنتنغتون، أو ضمور العضلات دوشين، فإن هذا النهج يحمل الكثير من الإمكانات".

وأضافت أن "الخطوة التالية المباشرة هي النظر في مدى سلامة إزالة الإكسونات المستهدفة في هذه الأمراض، والتأكد من أننا لا نخلق بروتينًا جديدًا سامًا أو يفتقر إلى وظيفة أساسية، وسوف نحتاج أيضًا إلى إجراء دراسات أطول أمدًا على الحيوانات لمعرفة ما إذا كان المرض يتطور بمرور الوقت".