اكتشاف جديد بخصوص العلاج المناعي للسرطان

منذ اكتشافه في تسعينيات القرن العشرين، كان بروتين موت الخلايا المبرمج 1 (PD-1) يُعَد هدفًا رئيسيًا في علاجات السرطان.

يعمل جزيء PD-1، وهو مستقبل نقطة تفتيش يوجد غالبًا على سطح خلايا الجهاز المناعي، كنوع من مفتاح "الإيقاف" الذي يمنع الخلايا المناعية من مهاجمة خلايا أخرى.

بعد اكتشافه، الذي أحدث ثورة في علم الأورام وحصل على جائزة نوبل عام 2018، طور الباحثون عقاقير جديدة لمنع PD-1 وإطلاق العنان لجهاز المناعة في الجسم لمحاربة السرطان.

ومع ذلك، فإن العلاجات التي تستفيد من PD-1 فعالة فقط في جزء صغير من مرضى السرطان، مما يسلط الضوء على الحاجة إلى فهم أعمق لكيفية عمل PD-1.

وظائف PD-1

يأتي الكثير من معرفتنا الحالية بوظائف PD-1 من الدراسات التي أجريت على الفئران، على افتراض أن بيولوجيا القوارض والبشر تعمل بشكل مشابه.

وحسب موقع ميديكال إكسبريس، اكتشف الباحثون في كلية العلوم البيولوجية وكلية الطب بجامعة كاليفورنيا في سان دييجو الآن أن هذا الافتراض قد يكون معيبًا.

في تقييم شامل لـ PD-1 تضمن تحليلات كيميائية حيوية جديدة ونمذجة حيوانية وخريطة طريق تطورية جديدة تتبع PD-1 إلى ملايين السنين، وجد علماء جامعة كاليفورنيا في سان دييجو وزملاؤهم في الأكاديمية الصينية للعلوم أن PD-1 في الفئران أضعف بشكل ملحوظ من النسخة البشرية.

كشفت الدراسة، التي قادها العالم المساعد في المشروع تاكييا ماسوبوتشي، عن العديد من خصائص PD-1 غير المعروفة سابقًا، بما في ذلك نمط - تسلسل محدد من الأحماض الأمينية - يختلف اختلافًا كبيرًا بين القوارض والبشر.

قال الأستاذ المشارك إنفو هوي، من كلية العلوم البيولوجية، قسم علم الخلية والتطور، والمؤلف الرئيسي للورقة البحثية: "يكشف عملنا عن سمات غير متوقعة خاصة بالأنواع لـ PD-1 مع آثار لتطوير نماذج ما قبل السريرية أفضل لـ PD-1".

وأضاف: "لقد وجدنا نمطًا في PD-1 موجودًا في معظم الثدييات، بما في ذلك البشر، ولكنه مفقود بشكل مدهش في القوارض، مما يجعل PD-1 القوارض أضعف بشكل فريد".

نشرت نتائج الدراسة في مجلة Science Immunology.

وقال ماسوبوتشي: "على الرغم من أن العديد من البروتينات في الفئران والبشر لها تسلسلات متشابهة، فإن المستقبلات في الجهاز المناعي تظهر غالبًا اختلافات أكبر. وتبين دراستنا أن هذه الاختلافات في التسلسل يمكن أن تؤدي إلى اختلافات وظيفية لمستقبلات نقاط التفتيش المناعية عبر الأنواع".

وفي إطار مواصلة تحليلاتهم، اختبر الباحثون تأثير تحويل PD-1 إلى نسخة بشرية في الفئران ــ استبدال PD-1 لدى الفئران بنسخة بشرية ــ من خلال مختبر البروفيسور جاك بوي، المؤلف المشارك الرئيسي للدراسة، في قسم علم الأمراض. ووجدوا أن تحويل PD-1 إلى نسخة بشرية عطل قدرة الخلايا المناعية (الخلايا التائية) على مكافحة الأورام.

وقال هوي: "تظهر هذه الدراسة أنه مع تقدم العلم، نحتاج إلى فهم دقيق لأنظمة النماذج التي نستخدمها لتطوير الأدوية والعقاقير".

وأضاف: "إن اكتشاف أن القوارض قد تكون حالات شاذة من حيث نشاط PD-1 يجبرنا على إعادة التفكير في كيفية توزيع الأدوية على البشر، إذا كنا نختبر الأدوية على القوارض وكانت حالات شاذة حقًا، فقد نحتاج إلى أنظمة نموذجية أفضل".

ولتتبع الاختلافات بين جين PD-1 لدى البشر والقوارض على مر الزمن، تعاون الباحثون مع المؤلف المشارك الكبير البروفيسور تشنجتينج زو وزملائه في الأكاديمية الصينية للعلوم. واكتشفوا أدلة على انخفاض كبير في نشاط جين PD-1 لدى القوارض منذ حوالي 66 مليون سنة بعد حدث الانقراض الجماعي في العصر الطباشيري-الباليوجيني (K-Pg)، والذي قضى على الديناصورات غير الطائرة.

وأظهر التحليل أن بروتين PD-1 لدى القوارض ضعيف بشكل فريد بين جميع الفقاريات، وقد يعزى هذا الضعف إلى تكيفات بيئية خاصة للهروب من آثار مسببات الأمراض الخاصة بالقوارض.

وقال هوي: "لقد نجت أسلاف القوارض من حدث الانقراض ولكن أنشطة مستقبلاتها المناعية أو مناظرها الطبيعية ربما تكون قد تغيرت نتيجة للتكيف مع التحديات البيئية الجديدة".

وستقوم الدراسات المستقبلية بتقييم تأثير PD-1 على النشاط المضاد للأورام في الخلايا التائية في سياق إنساني عبر أنواع مختلفة من الأورام.