ما سر المضاعفات الوعائية الناجمة عن عدوى فيروس كوفيد-19؟

مرض كوفيد-19 هو مرض تنفسي يؤثر في المقام الأول على الرئتين، ومع ذلك، فإن فيروس SARS-CoV-2 فاجأ الأطباء بتسببه في إصابة نسبة كبيرة بشكل غير عادي من المرضى بمضاعفات وعائية.

من بين المضاعفات مشاكل تتعلق بتدفق الدم، مثل جلطات الدم والنوبات القلبية والسكتات الدماغية.

أراد رودولف جينيش، العضو المؤسس لمعهد وايت هيد، وزملاؤه فهم كيف يمكن لهذا الفيروس التنفسي أن يكون له مثل هذه التأثيرات الوعائية الكبيرة، واستخدموا الخلايا الجذعية متعددة القدرات لتوليد ثلاثة أنواع ذات صلة من الخلايا الوعائية والمحيطة بالأوعية الدموية - الخلايا التي تحيط بالأوعية الدموية وتساعد في الحفاظ عليها - حتى يتمكنوا من مراقبة تأثيرات SARS-CoV-2 على الخلايا عن كثب.

وبدلًا من استخدام الأساليب الموجودة لتوليد الخلايا، طور الباحثون نهجًا جديدًا، مما يوفر لهم رؤى جديدة حول الآليات التي يسبب بها الفيروس مشاكل في الأوعية الدموية.

ووجد الباحثون أن فيروس SARS-CoV-2 يصيب في المقام الأول الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية، وأن الإشارات الصادرة عن هذه الخلايا المصابة كافية للتسبب في خلل في الخلايا الوعائية المجاورة، حتى عندما لا تكون الخلايا الوعائية نفسها مصابة.

في ورقتهم البحثية المنشورة في مجلة Nature Communications، نتائجهم ويقدمون نظام نموذجي مشتق من الخلايا الجذعية قابل للتطوير لدراسة بيولوجيا الخلايا الوعائية واختبار العلاجات الطبية.

المشكلة الجديدة تتطلب نهجا جديدا

عندما بدأ جائحة كوفيد-19، حوّلت ريتشاردز، وهي عالمة فيروسات، تركيزها بسرعة إلى فيروس SARS-CoV-2.

وكان خليل، وهو مهندس بيولوجي، يعمل بالفعل على نهج جديد لتوليد الخلايا الوعائية.

وأدرك الباحثون أن التعاون يمكن أن يوفر لريتشاردز أداة البحث التي تحتاجها وخليل سؤال بحثي مهم يمكن تطبيق أداته عليه.

كانت الأنواع الثلاثة من الخلايا التي ولَّدها نهج خليل هي الخلايا البطانية (الخلايا الوعائية التي تشكل بطانة الأوعية الدموية) وخلايا العضلات الملساء والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية (الخلايا المحيطة بالأوعية الدموية والتي توفر لها البنية والصيانة، من بين وظائف أخرى). وكان أكبر ابتكار لخليل هو توليد الأنواع الثلاثة من الخلايا في نفس الوسط - وهو مزيج من العناصر الغذائية وجزيئات الإشارة التي تنمو فيها الخلايا المشتقة من الخلايا الجذعية.

إن الجمع بين الإشارات في الوسائط يحدد نوع الخلية النهائي الذي ستنضج فيه الخلايا الجذعية، وبالتالي يكون من الأسهل بكثير زراعة كل نوع من أنواع الخلايا على حدة في وسائط مصممة خصيصًا بدلًا من العثور على مزيج يعمل لجميع الأنواع الثلاثة.

ويوضح ريتشاردز أن علماء الفيروسات عادة ما يقومون بتوليد نوع الخلايا المرغوب باستخدام أسهل طريقة، وهو ما يعني زراعة كل نوع من الخلايا ثم مراقبة تأثيرات العدوى الفيروسية عليه بمعزل عن غيره. ومع ذلك، فإن هذا النهج قد يحد من النتائج بعدة طرق.

أولًا، قد يجعل من الصعب التمييز بين الاختلافات في كيفية تفاعل أنواع الخلايا مع الفيروس والاختلافات الناجمة عن نمو الخلايا في بيئات مختلفة.

ويقول خليل: "من خلال صنع هذه الخلايا في ظل ظروف متطابقة، تمكنا من رؤية تأثيرات الفيروس على هذه التجمعات الخلوية المختلفة بدقة أعلى بكثير، وكان ذلك ضروريًا لتكوين فرضية قوية حول آليات خطر الأعراض الوعائية وتطورها".

ثانيًا، لا يمثل إصابة أنواع الخلايا المعزولة بفيروس بدقة ما يحدث في الجسم، حيث تكون الخلايا في تواصل مستمر أثناء تفاعلها مع التعرض للفيروس. والواقع أن عمل ريتشاردز وخليل كشف في النهاية أن الاتصال بين أنواع الخلايا المصابة وغير المصابة يلعب دورًا حاسمًا في التأثيرات الوعائية لكوفيد-19.

يقول ريتشاردز: "غالبًا ما يتجاهل مجال علم الفيروسات أهمية مراعاة كيفية تأثير الخلايا على الخلايا الأخرى وتصميم نماذج تعكس ذلك. لا تصاب الخلايا بالعدوى في عزلة، وتكمن قيمة نموذجنا في أنه يسمح لنا بمراقبة ما يحدث بين الخلايا أثناء العدوى".

تأثير العدوى الفيروسية لخلايا العضلات الملساء

عندما عرّض الباحثون خلاياهم لفيروس SARS-CoV-2، أصيبت الخلايا العضلية الملساء والخلايا المحيطة بالأوعية الدموية بالعدوى - الأولى بمستويات عالية بشكل خاص، وأدى هذا العدوى إلى تعبير قوي عن الجينات الالتهابية - لكن الخلايا البطانية قاومت العدوى.

أظهرت الخلايا البطانية بعض الاستجابة للتعرض الفيروسي، ويرجع ذلك على الأرجح إلى التفاعلات مع البروتينات على سطح الفيروس. عادة، تضغط الخلايا البطانية بقوة على بعضها البعض لتكوين حاجز قوي يحافظ على الدم داخل الأوعية الدموية ويمنع الفيروسات من الخروج.

عند التعرض لفيروس SARS-CoV-2، بدا أن الوصلات بين الخلايا البطانية تضعف قليلًا، كما أظهرت الخلايا أيضًا مستويات متزايدة من أنواع الأكسجين التفاعلية، وهي منتجات ثانوية ضارة لعمليات خلوية معينة.

ولكن التغيرات الكبيرة في الخلايا البطانية لم تحدث إلا بعد تعرض الخلايا لخلايا العضلات الملساء المصابة. وقد أدى هذا إلى ارتفاع مستويات الإشارات الالتهابية داخل الخلايا البطانية. وقد أدى ذلك إلى تغييرات في التعبير عن العديد من الجينات ذات الصلة بالاستجابة المناعية، وكانت بعض الجينات المتأثرة متورطة في مسارات التخثر، التي تزيد من كثافة الدم وبالتالي يمكن أن تسبب جلطات الدم والأحداث الوعائية ذات الصلة.

شهدت الوصلات بين الخلايا البطانية ضعفًا أكثر أهمية بعد التعرض لخلايا العضلات الملساء المصابة، مما قد يؤدي إلى تسرب الدم وانتشار الفيروس، وقد حدثت كل هذه التغييرات دون أن يصيب فيروس SARS-CoV-2 الخلايا البطانية على الإطلاق.

يُظهر هذا العمل أن العدوى الفيروسية لخلايا العضلات الملساء، والإشارات الناتجة عنها إلى الخلايا البطانية، هي العمود الفقري للضرر الوعائي الناجم عن فيروس SARS-CoV-2، ولم يكن هذا واضحًا لو لم يتمكن الباحثون من ملاحظة تفاعل الخلايا مع بعضها البعض.

نتائج الخلايا الجذعية

كانت التأثيرات التي لاحظها الباحثون متوافقة مع بيانات المرضى.

وقد تم تحديد بعض الجينات التي تغير تعبيرها في نموذجهم المشتق من الخلايا الجذعية كعلامات لخطر كبير للإصابة بمضاعفات وعائية لدى مرضى كوفيد-19 المصابين بعدوى شديدة.

بالإضافة إلى ذلك، وجد الباحثون أن سلالة لاحقة من فيروس كورونا المستجد، وهي أحد متغيرات أوميكرون، كان لها تأثيرات أضعف بكثير على الخلايا الوعائية والمحيطة بالأوعية الدموية مقارنة بالسلالة الفيروسية الأصلية، وهذا يتفق مع المستويات المنخفضة للمضاعفات الوعائية التي شوهدت لدى مرضى كوفيد-19 المصابين بالسلالات الحديثة.

وبعد تحديد الخلايا العضلية الملساء كموقع رئيسي لعدوى فيروس كورونا المستجد في الجهاز الوعائي، استخدم الباحثون بعد ذلك نظامهم النموذجي لاختبار قدرة أحد الأدوية على منع إصابة الخلايا العضلية الملساء، ووجدوا أن الدواء، N، N-Dimethyl-D-erythro-sphingosine، يمكن أن يقلل من إصابة هذا النوع من الخلايا دون الإضرار بالخلايا العضلية الملساء أو الخلايا البطانية.

على الرغم من أن منع المضاعفات الوعائية لمرض كوفيد-19 ليس ضرورة ملحة مع السلالات الفيروسية الحالية، يرى الباحثون هذه التجربة كدليل على أن نموذج الخلايا الجذعية الخاص بهم يمكن استخدامه لتطوير الأدوية في المستقبل.

تطور فيروسات كورونا

تتطور فيروسات كورونا الجديدة وغيرها من مسببات الأمراض بشكل متكرر، وعندما يتسبب فيروس مستقبلي في حدوث مضاعفات وعائية، يمكن استخدام هذا النموذج لاختبار الأدوية بسرعة للعثور على علاجات محتملة بينما لا تزال الحاجة مرتفعة.

يمكن أيضًا استخدام نظام النموذج للإجابة على أسئلة أخرى حول الخلايا الوعائية، وكيف تتفاعل هذه الخلايا، وكيف تستجيب للفيروسات.

يقول موني: "من خلال دمج استراتيجيات الهندسة الحيوية في تحليل سؤال أساسي في علم الأمراض الفيروسية، تناولنا تحديات عملية مهمة في نمذجة الأمراض البشرية في الثقافة واكتسبنا رؤى جديدة حول عدوى SARS-CoV-2".

وقال جانيش: "لقد سمح لنا نهجنا متعدد التخصصات بتطوير نموذج محسن للخلايا الجذعية لعدوى الأوعية الدموية، ويطبق مختبرنا بالفعل هذا النموذج على أسئلة أخرى ذات أهمية، ونأمل أن يكون أداة قيمة للباحثين الآخرين".