بشرى لمرضى سرطان الكبد.. علاج دوائي واعد واكتشاف خصائص جديدة للمرض

مثل عديد الأمراض النادرة، يشن سرطان الخلايا الكبدية الليفية هجومًا شرسًا ضد قِلة غير محظوظة، في هذه الحالة، الأطفال والمراهقين والشباب.

ونظرًا لأن أعراضه قد تختلف من شخص لآخر، فغالبًا ما يتم تجاهله أو تشخيصه بشكل خاطئ حتى ينتشر ويصبح مميتًا.

علاوة على ذلك، فإن العلاجات الدوائية لسرطانات الكبد الشائعة ليست عديمة الفائدة لمرضى سرطان الخلايا الكبدية الليفية فحسب، بل إنها ضارة بالفعل.

تجربة علاج واعد

لكن الرؤى الجديدة حول هذا المرض، إلى جانب تجربة سريرية بدأت مؤخرًا لعلاج دوائي واعد، قد تعمل على تحسين النتائج الصحية بشكل كبير، فقد اكتشف الباحثون في مختبر الفيزياء الحيوية الخلوية بجامعة روكفلر، برئاسة سانفورد م. سيمون، أن سرطان الكبد الدهني له "توقيع" نسخي مميز ـ مجموعة من الجينات النشطة ـ مما يجعله فريدًا من نوعه بين سرطانات الكبد.

وبحسب موقع ميديكال إكسبريس، يقول المؤلف الأول ديفيد ريكينا، وهو باحث أول في المختبر: "إن تحديد التغيرات الجزيئية التي تميز FLC هي خطوة مهمة لفهم كيفية نشوء المرض وتطوره، وهو ما قد يكشف عن أهداف علاجية محتملة".

وأضاف: "من الناحية المثالية، ستعمل نتائجنا على تحسين اكتشاف المرض وتغيير مسار العلاج وزيادة معدلات بقاء المرضى".

وتأتي النتائج، التي نشرت في مجلة Nature Communications، في الوقت الذي يبدأ فيه مختبر سيمون تجربة سريرية تجمع بين عقارين في علاج واحد تشير النتائج الأولية إلى أنه فعال للغاية ضد FLC.

في عام 2014، اكتشف فريق سيمون - بقيادة جزئيًا ابنته المراهقة آنذاك، إيلانا، التي تم تشخيص إصابتها بمرض FLC قبل بضع سنوات - أن المرض ناجم عن اندماج جينين، DNAJB1 وPRKACA، بسبب حذف صغير في الكروموسوم 19.

وقد توصل المختبر مؤخرًا إلى أن ما يهم ليس تكوين الاندماج، بل أن التكوين يؤدي إلى زيادة كمية بروتين كيناز أ ـ الوحدة الفرعية المحفزة لبروتين كيناز أ ـ التي يتم تصنيعها، وهذا هو الأصل الحقيقي للمرض.

إن خلايا الورم في سرطان الخلايا الظهارية الليفية تعاني في الأساس من خلل جزيئي: حيث يوجد عدد كبير جدًا من بروتينات كيناز أ المحفزة، ولا يوجد ما يكفي من البروتينات المثبطة التي تعمل عادة على تثبيط البروتين وتثبيته في مكانه.

والواقع أن بروتين كيناز أ المفرط وغير المقيد يصبح حرًا في إحداث الفوضى في مختلف أنحاء الخلية.

في الدراسة الحالية، أراد الباحثون معرفة ما إذا كان هناك مسار مشترك للمرض بعد انفجار بروتينات PKA.

يتم تصنيف بعض أورام الكبد على أنها "شبيهة بـ FLC" ولكنها تفتقر إلى البروتين المندمج. هل هي في الواقع FLC؟ وبما أن FLC لا يتأثر بالعلاجات التي تمنع سرطانات الكبد الأخرى، فما الذي يميزها عن هذه الأورام الخبيثة الأخرى؟

وللتوصل إلى هذا، أجرى الباحثون تحليلًا شاملًا لبيانات تسلسل الجينات المتعددة من 1412 ورمًا ناجمًا عن مجموعة متنوعة من سرطانات الكبد.

كان هذا التحليل هو الأكبر من نوعه حتى الآن، حيث شمل 220 عينة من أورام سرطان الكبد الدهني - أي أكثر من ستة أضعاف ما تم تضمينه في أي دراسة سابقة.

بهذه الطريقة، حدد الفريق التوقيع النسخي لكل ورم، وكشف عن الاختلالات التنظيمية الفريدة لأنواع معينة من الأورام والتي تشترك فيها جميع الأورام، كما ساعدهم تحليل الخلية الفردية بدقة مكانية في تحديد كيفية مساهمة كل نوع من الخلايا في الورم في النسخ الكلي.

النتيجة: ظهر سرطان الكبد الدهني كحالة شاذة مميزة.

يقول ريكينا: "لقد حددنا 301 جينًا تم التعبير عنها بشكل مختلف في سرطان الكبد الدهني عن تلك الموجودة في الأورام الأخرى، وهو ما يؤكد حقًا مدى تفرده بين سرطانات الكبد، علاوة على ذلك، تم التعبير عن 35 من تلك الجينات بشكل كبير في سرطان الكبد الدهني فقط. يمكن اختبار هذه الجينات للتطبيقات التشخيصية في العيادة".

كما وجدوا أن أي تغيير في الحمض النووي يزيد من كمية الوحدة الفرعية التحفيزية نسبة إلى وحدتها الفرعية التنظيمية ينتج نفس التغييرات في النسخ.

على سبيل المثال، كان لدى بعض المرضى اندماج مع PRKACA في الخلايا القنوية للكبد، مما أدى إلى سرطان القنوات الصفراوية، أو في الخلايا القنوية للبنكرياس، مما أدى إلى أورام بنكرياسية حلقية داخل القناة (IOPNs).

على الرغم من أن هذه كانت اندماجات مختلفة مع PRKACA وتم تحديدها في خلايا أخرى غير الخلايا الكبدية، حيث يوجد FLC، إلا أنها أنتجت نفس التغييرات في النسخ.

كان بعض المرضى يفتقرون فقط إلى الوحدة التنظيمية ولكن لا يزال لديهم نفس التغييرات.

وفي الآونة الأخيرة، أظهر مختبر سيمون أيضًا أن هذه الأمراض تستجيب للعلاجات بنفس الطريقة التي يستجيب بها FLC.

كما قارن الباحثون بين النسخ الجينية للورم وتلك الموجودة في عينات الأنسجة الطبيعية المأخوذة من هوامش الأورام الموجودة لدى مرضى سرطان الخلايا اللمفاوية.

من المدهش أن إحدى هذه العينات كانت تحمل توقيع سرطان الخلايا اللمفاوية، وعند إعادة فحص الأنسجة عن كثب، اكتشفوا امتدادات ليفية نموذجية للمرض وخلايا تحمل النسخة المندمجة من DNAJB1::PRKACA. ولم تنجح عملية إزالة الورم في التقاط جميع خلايا سرطان الخلايا اللمفاوية.

من الممكن أن تؤدي مثل هذه القنابل الموقوتة المخفية إلى نمو سرطان جديد.

ويقول سيمون: "إن هذا الاكتشاف يثبت حقًا أهمية الفحص الكامل لهوامش الورم".

تجربة سريرية واعدة

بفضل هذه الرؤى، بدأ الباحثون للتو تجربة سريرية لاختبار اقتران عقارين مضادين للسرطان، DT2216 وإرينوتيكان، حيث أشارت الأبحاث السابقة للمختبر، التي نُشرت في عام 2022، إلى فعاليتهما ضد سرطان الخلايا اللمفاوية التائية عند استخدامهما معًا.

يدعم ذلك مجموعة أورام الأطفال وشبكة التجارب السريرية المبكرة للأطفال التابعة للمعاهد الوطنية للصحة.