اكتشاف هدف محتمل لدواء جديد لـ مرض الزهايمر
تمكن فريق من الباحثين من الكشف عن تفاصيل مسار خلوي يؤدي إلى الالتهاب الخلوي والشيخوخة ويرتبط بمرض الزهايمر، وخاصة بين أولئك الذين يحملون خطر الإصابة بالجين APOE4.
كما وجد الباحثون بكلية كيك للطب بجامعة جنوب كاليفورنيا طريقة لإعادة الخلايا إلى حالتها الصحية، مما يكشف عن نهج محتمل جديد للعلاج.
وذكر موقع ميديكال إكسبريس، أن الدراسة تعد تتويجًا لعقد من الأبحاث حول بروتين يُعرف باسم ناقل الكاسيت الرابط لـ ATP A1 (ABCA1)، وتظهر في مجلة Molecular Neurodegeneration.
نقص الكوليسترول الجيد والزهايمر
وقد وجدت الأبحاث السابقة أن نقص الكوليسترول الجيد في الدماغ يزيد من خطر إصابة الشخص بمرض الزهايمر.
ويرتبط هذا الخطر بمشاكل في بروتين ABCA1، الذي ينتج الكوليسترول الجيد عندما يعمل بشكل صحيح، لكن إصلاح هذه المشاكل يتطلب فهم الآليات البيولوجية الدقيقة التي تعمل - وقد ظلت هذه التفاصيل بعيدة المنال لفترة طويلة بالنسبة للباحثين، الذين واجهوا مفارقة واضحة.
ففي الأدمغة المصابة بمرض الزهايمر، زادت جزيئات ABCA1، لكن نشاطها انخفض.
وقال المؤلف المشارك للدراسة، حسين ياسين: "لقد طرح هذا الأمر معضلة، فكمية البروتين الدهني عالي الكثافة في الدماغ أقل، ولكن كمية البروتين الذي يصنعه تزداد، والسؤال الواضح هو: هل يعمل هذا البروتين كما ينبغي؟ لقد ذهبنا إلى عمق الخلايا لمعرفة ما يحدث".
بقيادة الدكتور شاووي وانج، الباحث المشارك في كلية كيك للطب، استخدم العلماء مجموعة من الأساليب لتحديد العمليات التي تتكشف داخل خلايا المخ، ووجدوا أنه في أدمغة الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر أو الذين يحملون جين APOE4 الذي يجعلهم أكثر عرضة للإصابة بالمرض، زاد ABCA1، لكنه أصبح محاصرًا في جزء من الخلية الذي يتخلص عادةً من النفايات.
كان هذا التغيير مرتبطًا بارتفاع في شكل معدّل من الكوليسترول يُعرف باسم أوكسيستيرول. أدى خفض أوكسيستيرول، في كل من النماذج الحيوانية والخلايا الجذعية البشرية، إلى تحرير ABCA1 المحاصر واستعادة المسار إلى حالته الصحية.
قال ياسين إن خفض مستويات الأوكسيستيرول قد يكون وسيلة جديدة للوقاية من مرض الزهايمر أو علاجه في مراحله المبكرة.
وقد فشلت التجارب السريرية السابقة التي كانت تهدف إلى تعزيز مستويات البروتين الدهني عالي الكثافة من خلال زيادة مستويات ABCA1 - وأخيرًا تشرح هذه الدراسة السبب، فبدون إطلاق بروتين ABCA1 المحاصر، لا يمكن للمسار أن يعمل كما ينبغي.
وقال ياسين: "هذا يوفر أهدافا جديدة للأدوية خارج خفض مستويات الأميلويد أو تاو، ونحن بحاجة إلى أهداف جديدة تتعامل مع القضايا الأساسية التي تحدث في وقت مبكر من تطور المرض".
إعادة ضبط مسار ABCA1
بدأ الباحثون بتحليل مسار ABCA1، سواء في نماذج الفئران المصابة بمرض الزهايمر أو في عينات ما بعد الوفاة من أنسجة المخ البشرية، ولاحظوا أن ABCA1 يعلق داخل الليزوزومات، وهي هياكل خلوية مسؤولة عن تكسير وإزالة النفايات.
ولمعرفة السبب، أجروا سلسلة من التجارب الاستكشافية، بما في ذلك تحليل البروتينات والدهون، والتي تتعمق في دراسة البروتينات والدهون، للبحث عن تغييرات في جزيئات أخرى قد تساعد في تفسير المشاكل المرتبطة بجين ABCA1. وبمساعدة باحثين في كلية ألفريد إي مان للصيدلة والعلوم الصيدلانية بجامعة جنوب كاليفورنيا، قاموا أيضًا بقياس مستويات العديد من أشكال الكوليسترول.
وكشفت هذه التحليلات عن تراكم شكل مؤكسد من الكوليسترول، المعروف باسم أوكسيستيرول، داخل الخلية.
استنتج الباحثون أن ارتفاع مستويات الأوكسيستيرول تسبب في احتجاز ABCA1 داخل الليزوزومات. وهذا منع ABCA1 من إنتاج الكوليسترول الجيد HDL. كما تسبب في حدوث التهاب وشيخوخة الخلايا، وهي حالة شائعة في الشيخوخة ومرض الزهايمر حيث تتوقف الخلايا عن التكاثر.
أشارت هذه النتائج إلى أن خفض مستويات الأوكسيستيرول يمكن أن يساعد في إعادة مسار ABCA1 إلى حالته الطبيعية.
في الفئران، استخدم الباحثون عقارًا يسمى سيكلوديكسترين لخفض الأوكسيستيرول، مما أدى إلى تحرير ABCA1 المحاصر وتقليل الشيخوخة الخلوية والالتهاب العصبي.
كرروا دراسة مماثلة في خلايا المخ المزروعة من الخلايا الجذعية البشرية، ووجدوا مرة أخرى أن السيكلوديكسترين خفض مستويات الأوكسيستيرول وقلل الالتهاب.
هدف علاجي جديد
تقدم الدراسة تفسيرا محتملا للتغيرات المبكرة في مرض الزهايمر التي قد تسبق تراكم اللويحات النشوية وتشابكات تاو، وفقا للباحثين.
وقال ياسين: "يتوافق هذا بشكل جيد مع ما نعرفه حتى الآن عن مرض الزهايمر".
وأضاف: "إذا توقفنا وسألنا لماذا تتراكم الأميلويد والتاو، فمن المعقول أن يحدث هذا لأن نظام إعادة تدوير النفايات الحاسم لا يعمل".
وأشار إلى أن الأدوية التي تخفض مستويات الأوكسيستيرول لدى الأشخاص المعرضين لخطر الإصابة بمرض الزهايمر أو في مراحله المبكرة قد تساعد في منع تقدم المرض.
