اكتشاف جين وقائي يحافظ على الميتوكوندريا أثناء تطور مرض الكلى

توصلت دراسة إلى أن الجين المسمى عامل تمايز وانتشار الخلايا السلفية للبنكرياس (PPDPF) يساعد في حماية خلايا الكلى.

يأتي ذلك من خلال دعم الإنزيمات المشاركة في الحفاظ على مستويات الطاقة الخلوية أثناء مرض الكلى المزمن.

مرض الكلى المزمن

يؤثر مرض الكلى المزمن على حوالي 15% من سكان العالم، وهو حاليًا تاسع سبب رئيسي للوفاة عالميًا، ولا تزال العلاجات التي تُبطئ تطور هذه الحالة محدودة.

حددت دراسات الارتباط على مستوى الجينوم ما يقرب من 800 موضع وراثي مرتبط بوظائف الكلى، إلا أن أكثر من 90% من هذه المتغيرات تقع في مناطق غير مشفرة.

ولا تزال الجينات والآليات الجزيئية المحددة المرتبطة بمرض الكلى المزمن في مراحله المبكرة غير مفهومة تمامًا.

تم اختيار PDPPF للتحقيق بعد إظهار ارتباطات جينومية قوية مع وظائف الكلى في دراسات سكانية واسعة النطاق.

ارتبطت المتغيرات المرتبطة بانخفاض أداء الكلى أيضًا بتغيرات في تعبير PDPPF عبر أنواع متعددة من تحليل موضع التعبير الكمي للصفات (eQTL)، بما في ذلك تحليل الأنسجة الكلية، وتحليلات نوع الخلية، والتحليل التلوي.

بالرغم من دراسة هذا الجين في سياقات فسيولوجية ومرضية أخرى، إلا أن دوره في أمراض الكلى لم يُختبر تجريبيًا.

تفاصيل الدراسة

في الدراسة التي نشرت في مجلة Science Advances ، "PPDPF يحافظ على سلامة الأنبوب القريب من خلال تعديل نشاط NMNAT في أمراض الكلى المزمنة"، قام الباحثون بدمج دراسات الارتباط على مستوى الجينوم حول وظائف الكلى والتحليل متعدد الأوميات بهدف فهم التليف الكلوي من الأحداث الخلوية الأولى.

تم جمع عينات الكلى من نماذج الفئران ومجموعات البيانات البشرية المنشورة سابقًا لفحص نشاط الجينات أثناء الإصابة في المرحلة المبكرة.

في تجارب الفئران، حلل الباحثون 3 كلى ضابطة، 3 منها جُمعت بعد يوم واحد من إصابة ناجمة عن انسداد، واثنتان جُمعتا بعد 5 أيام من الإصابة.

شملت البيانات البشرية عينات من أفراد يعانون من إصابة كلوية حادة ومتبرعين بالكلى قبل الزرع، مأخوذة من مجموعات بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية ومجموعات بيانات تسلسل الحمض النووي الريبي.

أُجري تسلسل الحمض النووي الريبوزي (RNA) بكميات كبيرة ولخلية واحدة على كلى الفئران بعد إصابة مُستحثة لتتبع التعبير الجيني مع مرور الوقت.

طُوّرت فئران مُعدّلة وراثيًا تفتقر إلى بروتين PDPF باستخدام تقنية CRISPR-Cas9، وصُممت نماذج إضافية من خلال التعرض للمواد الكيميائية، والانسداد الجراحي، والشيخوخة.

تم تحليل بيانات الكلى البشرية من قواعد بيانات تسلسل الخلايا المفردة وقواعد بيانات التعبير الجيني المتوفرة. استخدم الباحثون تثبيط الجينات وزيادة التعبير الجيني في خلايا الكلى، إلى جانب تحاليل كيميائية حيوية لقياس نشاط الميتوكوندريا، ومستويات NAD⁺، وتفاعلات البروتينات المرتبطة بوظيفة PDPF.

وُجِد أن PDPPF يتم التعبير عنه بقوة في الخلايا الأنبوبية القريبة السليمة ويزداد خلال المراحل المبكرة من إصابة الكلى في كل من نماذج الفئران والعينات البشرية.

أدى فقدان PDPF تجريبيًا إلى إضعاف بنية الميتوكوندريا ووظيفتها، مما أدى إلى انخفاض مستويات NAD⁺.

وقد أصيبت الفئران التي تفتقر إلى PDPF (بفقدان الجين) بتلف كلوي أكثر شدة في نماذج متعددة من أمراض الكلى المزمنة، بما في ذلك تلك الناجمة عن الشيخوخة، والإصابة الكيميائية، وانسداد المسالك البولية.

أدى تناول مكملات NAD + ، ولكن ليس مع سلفه الأيضي NMN، إلى تقليل علامات تلف الكلى لدى هذه الفئران. أدى الإفراط في التعبير عن PDPF إلى تحسين نشاط الميتوكوندريا، وزيادة مستويات NAD + ، وتعزيز نشاط NMNAT، وتقليل علامات التليف والتلف في أنسجة الكلى.

وفقًا للمؤلفين، تشير النتائج إلى أن "PPDPF هو منظم لاستقرار NAD⁺ الذي يشارك في تعديل تقدم مرض الكلى المزمن"، وهو ما يدعم بقوة استهداف PDPF كعلاج محتمل لتليف الكلى مع إمكانيات للتدخلات المستقبلية في أمراض الكلى المزمنة.