كيف يؤثر الإجهاد الحاد على إصلاح أعصاب الدماغ المرتبطة بالاكتئاب؟

وجد باحثون في جامعة تشجيانج أن التوتر الحاد يعزز آليات الإصلاح الطبيعية في الدماغ، بينما يُثبطها التوتر المزمن.

وتأثر الالتهام الذاتي بشكل أكبر في العنان الجانبي، وهي منطقة دماغية مرتبطة بالتنظيم العاطفي.

وقد اختُبرت العديد من الأدوية المضادة للاكتئاب، وتبين أنها تعكس هذا التثبيط، مما يشير إلى أن الالتهام الذاتي في العنان الجانبي مسار علاجي شائع في هذه العلاجات.

اضطراب الاكتئاب الشديد

يؤثر اضطراب الاكتئاب الشديد على حوالي 10.6% من سكان العالم، ويُصنف من بين أكثر الأمراض النفسية إعاقة.

لطالما عُرف التوتر، وهو جزء لا يتجزأ من الحياة اليومية، بأنه عامل رئيسي في الإصابة بالاكتئاب.

في حين أن الإجهاد المعتدل قصير المدى قد يدعم البقاء، فإن الإجهاد المستمر قد يزعزع استقرار التنظيم العاطفي.

لا تزال كيفية تكيف الدماغ، أو فشله في التكيف، على المستوى الخلوي مع الإجهاد، دون حل.

اكتسبت عملية الالتهام الذاتي، وهي العملية الخلوية لتفكيك وإعادة تدوير المكونات الداخلية، اهتمامًا متزايدًا في علم الأعصاب.

تُنظّم عملية الالتهام الذاتي دورةَ دوران البروتينات في الخلايا العصبية، وقد رُبطت بحالات عصبية مثل مرضي ألزهايمر وباركنسون.

ومع ذلك، لا يزال دور الالتهام الذاتي في الاضطرابات النفسية المرتبطة بالتوتر غير واضح.

في الدراسة التي نشرت في مجلة Nature بعنوان "الإجهاد ينظم ديناميكيًا الالتهام الذاتي العصبي للتحكم في بداية الاكتئاب"، أجرى الباحثون تجارب في الجسم الحي وفي المختبر لتحديد ما إذا كان الالتهام الذاتي في العظم الجانبي يتوسط تأثيرات الإجهاد ومضادات الاكتئاب، وكيف يحدث ذلك.

تم إجراء التجارب على نماذج الفئران المعرضة لأشكال مختلفة من الضغوط الحادة والمزمنة ، بما في ذلك التقييد، والهزيمة الاجتماعية، والصدمة الكهربائية.

تم قياس نشاط الالتهام الذاتي في مناطق دماغية متعددة باستخدام تقنيات مثل تسلسل الحمض النووي الريبي الشامل، وتسلسل الحمض النووي الريبي أحادي النواة، والتلوين المناعي، والمجهر الإلكتروني، وتحليل لطخة ويسترن، والاختبارات السلوكية.

كما استخدم الباحثون أدوات وراثية لتعطيل أو إسكات الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي بشكل انتقائي، بما في ذلك Atg7 وAtg5 وBeclin-1، في مناطق دماغية محددة.

استُخدم الإعطاء الجهازي لمضادات الاكتئاب، بما في ذلك باروكستين وكيتامين وراباميسين، لتقييم مدى تأثير هذه العلاجات على الالتهام الذاتي لدى الحيوانات المعرضة للتوتر.

كما حقن الباحثون مباشرةً ببتيد منشط لبيكلين-1 في العنان الجانبي لاختبار ما إذا كان تعزيز الالتهام الذاتي في هذه المنطقة من الدماغ قادراً على عكس السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب.

أظهر تسلسل الحمض النووي الريبوزي لست مناطق دماغية مرتبطة بالعاطفة لدى فئران مُعرَّضة لإجهاد مزمن أن الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي انخفضت تنظيميًا بشكل أكبر في العُنُق الجانبي للفئران المُعرَّضة لإجهاد مُزمن.

وأكد تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي النواة أن هذا القمع حدث تحديدًا في الخلايا العصبية.

ولم تظهر مناطق الدماغ الأخرى الحساسة للتوتر، بما في ذلك الحُصين البطني، والمنطقة التغميطية البطنية، والقشرة الجبهية الأمامية الوسطى، نفس النمط.

أدى الإجهاد الحاد إلى زيادة علامات الالتهام الذاتي في العُنُق الجانبي، كما تم قياسه من خلال زيادة نقاط LC3، وانخفاض مستويات بروتين p62، وارتفاع عدد الجسيمات الالتهامية الذاتية تحت المجهر الإلكتروني، أما الإجهاد المزمن، فقد أحدث تأثيرًا معاكسًا.

أظهر تحليل لطخة ويسترن أن الإجهاد المزمن يرفع إشارات mTOR، المعروف بتثبيطه للالتهام الذاتي، بينما يُنشّط الإجهاد الحاد إشارات AMPK، مما يعززها. تعمل هذه المسارات بشكل مستقل.

أدى العلاج الجهازي بمضادات الاكتئاب إلى زيادة نشاط الالتهام الذاتي في العنان الجانبي. تحسنت مؤشرات البروتين للالتهام الذاتي بعد العلاج بالباروكستين أو الكيتامين أو الراباميسين، لكنها ظلت ثابتة في ثماني مناطق دماغية أخرى.

أدى تثبيط الالتهام الذاتي باستخدام مثبط انتقائي إلى إبطال التأثيرات السلوكية لمضادات الاكتئاب ومنع تطبيع الوظيفة المشبكية.

أظهرت الفئران التي تفتقر إلى الجينات المرتبطة بالالتهام الذاتي في العنان الجانبي سلوكياتٍ شبيهة بالاكتئاب، بما في ذلك زيادة في الجمود الحركي في اختبار السباحة القسرية وانخفاض في التفاعل الاجتماعي.

أدى تعزيز الالتهام الذاتي باستخدام ببتيد منشط لبيكلين-1 إلى عكس هذه السلوكيات في غضون 30 دقيقة من العلاج، واستمرت آثاره لمدة تصل إلى سبعة أيام.

كما منع حقن الببتيد أثناء التعرض للتوتر المزمن ظهور سلوكيات شبيهة بالاكتئاب.

كشف تحليل البروتين أن الإجهاد المزمن أدى إلى تراكم وحدات مستقبلات الجلوتامات في العُنُق الجانبي.

وقد تدهورت هذه المستقبلات بشكل انتقائي عند استعادة الالتهام الذاتي.

أظهرت تسجيلات النشاط المشبكي أن تعزيز الالتهام الذاتي قلل من انتقال الإثارة وضبط أنماط إطلاق الإشارات العصبية في هذه المنطقة.

وأدى حجب عملية البلعمة الذاتية للمستقبلات إلى القضاء على هذه التأثيرات. ويبدو أن الالتهام الذاتي يُنشَّط "عند الطلب" في الخلايا العصبية عالية النشاط.

استنتج الباحثون أن الالتهام الذاتي في العُنْق الجانبي يعمل كآلية خلوية تحافظ على الاستقرار العاطفي تحت الضغط عن طريق تحلل مستقبلات الجلوتامات الزائدة.

يُنشّط الضغط الحاد هذا النظام من خلال إشارات AMPK، بينما يُوقفه الضغط المزمن من خلال تنشيط mTOR.

يُسهم اختلال الالتهام الذاتي في هذه المنطقة بشكل مباشر في السلوكيات الشبيهة بالاكتئاب. وكانت استعادة وظيفة الالتهام الذاتي، سواءً دوائيًا أو وراثيًا، كافيةً لعكس هذه الآثار أو منعها.

تُحدد هذه النتائج عملية الالتهام الذاتي للعُنْق الجانبي كبوابة سببية للانتقال من التوتر إلى الاكتئاب، وآلية مشتركة تُمارس من خلالها علاجات الاكتئاب المتعددة تأثيراتها، استهداف هذه العملية قد يؤدي إلى مضادات اكتئاب أسرع مفعولًا.