نتائج واعدة للتغلب على مقاومة الأدوية في الأورام الخبيثة الدموية

نجح فريق بحثي في ​​تطوير فئة جديدة من المركبات التي تمنع بشكل فعال كل من النوع البري CDK9 وشكل الطفرة المقاوم للأدوية، مما يوفر استراتيجية واعدة لعلاج الأورام الخبيثة في الدم.

نشرت النتائج في مجلة الكيمياء الطبية.

الأورام الخبيثة الدموية

الأورام الخبيثة الدموية هي سرطانات ذات معدلات إصابة ووفيات عالية. ويُعتبر CDK9، وهو كيناز سيرين/ثريونين يشارك في تنظيم النسخ، هدفًا علاجيًا رئيسيًا.

ومع ذلك، قد تُشكّل مقاومة مثبطات CDK9 - وخاصةً بسبب طفرة L156F في مجال الكيناز - تحديًا للأبحاث السريرية المستقبلية.

وتُمثّل هذه الطفرة، وهي أيضًا موقع معروف لتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNP)، آلية مقاومة شائعة محتملة.

ولمعالجة هذا التحدي، استخدم الباحثون، بقيادة البروفيسور ليو تشينج سونج والبروفيسور ليو جينج من معاهد هيفاي للعلوم الفيزيائية التابعة للأكاديمية الصينية للعلوم، الفحص عالي الإنتاجية لتحديد مركب رئيسي له نشاط مثبط لـ CDK9.

باستخدام تصميم الأدوية بمساعدة الحاسوب وتحليل العلاقة بين البنية والنشاط، قاموا بتصنيع وتحسين سلسلة من مشتقات ثنائي هيدروإيزوكينولينون.

من بينها، برز IHMT-CDK9-24 كأكثر المركبات المرشحة واعدة.

أظهر IHMT-CDK9-24 نشاطًا مثبطًا قويًا ضد كل من CDK9 من النوع البري والطفرة.

كشفت الدراسات الميكانيكية عن تثبيطه لأهداف رئيسية لاحقة، مثل RNA Pol II (Ser2) المُفسفر، وc-MYC، وMCL-1، مما أدى في النهاية إلى تحريض موت الخلايا المبرمج في خلايا سرطان الدم.

كما أظهر المركب انتقائية عالية لـ CDK9 مقارنةً بغيره من الكينازات المعتمدة على السيكلين (CDKs)، ونجح في تثبيط تكاثر سلالات مختلفة من خلايا سرطان الدم.

قال البروفيسور ليو جينج: "يعمل هذا العلاج عن طريق إيقاف إشارات البقاء في الخلايا السرطانية. يشبه الأمر إيقاف نظام دعم الحياة لديها وتحفيزها على تدمير نفسها".

وأكدت الدراسات الدوائية الحيوية فعالية المركب القوية المضادة للأورام في نماذج الفئران التي تحمل أورامًا خبيثة في الدم ذات خلفيات وراثية مختلفة.

وبحسب الباحثين، فإن هذه الدراسة لا تقدم دواءً مرشحًا واعدًا فحسب، بل تقدم أيضًا استراتيجية علاجية جديدة للتغلب على مقاومة الأدوية في علاج السرطان المستهدف بـ CDK9.