اكتشاف إنزيم يتحكم في الخلية خلال عملية تجديد الأمعاء

حدد باحثون تحولًا أيضيًّا يُحدد ما إذا كانت الخلايا الجذعية المعوية ستصبح خلايا امتصاصية أم خلايا إفرازية.

يؤدي التلاعب بإنزيم OGDH إما إلى تحفيز توسع الخلايا أو إلى تغيير مسارها، مع عواقب محتملة على التعافي من التهاب القولون والعلاج التجديدي.

تحافظ الخلايا الجذعية الموجودة في الأمعاء على توازن دقيق بين التجديد الذاتي والتمايز، وتجدد بطانة الأمعاء بشكل مستمر.

مع انقسامها، تصبح بعض الخلايا الوليدة خلايا معوية ماصة تُوسّع سطحها لامتصاص العناصر الغذائية، بينما تتفرع خلايا أخرى إلى خلايا إفرازية تُنتج المخاط، والببتيدات المضادة للميكروبات، والهرمونات الضرورية لمناعة الأمعاء.

يمكن للإصابة والالتهاب أن يُخلَّا بهذا التوازن، مما يُستنزف السلالات الإفرازية ويُزعزع سلامة الأنسجة.

ربطت دراسات سابقة هذا التمايز بعوامل النسخ ومسارات الإشارة مثل WNT وBMP وNotch.

لم يُحسم بعدُ كيفية تأثير هذا التفاعل الكيميائي الحيوي على الاستجابات التجديدية في الأنسجة المعقدة، لا سيما في سياق أمراض مثل داء كرون والتهاب القولون التقرحي، حيث يكون اختلال التوازن التجديدي واضحًا.

تفاصيل الدراسة

في الدراسة التي نشرت في مجلة Nature بعنوان "التكيفات الأيضية توجه مصير الخلايا أثناء تجديد الأنسجة"، قام الباحثون بتصميم نماذج فأر قابلة للتحريض وأعضاء معوية لتحديد كيفية تأثير المسارات الأيضية على مواصفات السلالة في ظهارة الأمعاء.

تم توليد الأعضاء من خلايا مُجمّعة من خمسة فئران لكل تكرار، ووُضعت كل خلية في طبق وزُرعت في آبار ثلاثية.

استُخلصت مقاطع الأنسجة وعينات تسلسل الحمض النووي الريبوزي من تجارب أُجريت في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان.

كشف التحليل الأيضي للعضيات السلفية عن 299 مُستقلِبًا بوفرة متفاوتة.

أظهرت الخلايا السلفية الماصة ارتفاعًا في مستويات ATP والوسيطات التخليقية الحيوية، بينما أظهرت الخلايا السلفية الإفرازية زيادة في مستويات السترات والأكونيتات وα-كيتوغلوتارات (αKG)، وجميعها وسطاء في دورة حمض ثلاثي الكربوكسيل (TCA)، مع انخفاض في مستويات الوسيطات اللاحقة لدورة حمض ثلاثي الكربوكسيل.

أدى تثبيط OGDH في الخلايا الجذعية المعوية إلى زيادة مستويات αKG ودفع الالتزام نحو السلالة الإفرازية دون التسبب في موت الخلايا.

أدى تناول مُضاد αKG نافذ للخلايا إلى تأثيرات مماثلة.

تراكمت αKG في الخلايا السلفية الإفرازية، وأظهرت انخفاضًا في التعبير عن إنزيمات دورة TCA اللاحقة، وارتفاعًا في هيدروكسي ميثيل الحمض النووي في المواضع المرتبطة بالمصير الإفرازي.

يؤدي استنزاف OGDH في الخلايا السلفية الماصة إلى ضعف الانتشار، وتحفيز موت الخلايا، واستنزاف المستقلبات الميتوكوندريا مثل الفومارات والمالات.

في الجسم الحي، أدى كلٌّ من مُكمِّل αKG وكبت OGDH إلى زيادة عدد خلايا الكأس وخلايا بانيث، ورفع مستويات 5-هيدروكسي ميثيل سيتوزين (5hmC) المعوية.

أثناء التهاب القولون، ارتفع التعبير عن OGDH وانخفض αKG.

عكس كبت OGDH أو مُكمِّل α-كيتوغلوتارات هذه الاتجاهات، وحسَّن تعافي الخلايا الظهارية.

تكشف النتائج أن OGDH يعمل كمفتاح أيضي خاص بالسلالة، مما يدعم الاحتياجات الأيضية للخلايا الماصة مع الحد من تراكم αKG في الخلايا السلفية الإفرازية.

بتعديل هذا الإنزيم، أعادوا توجيه مصير الخلايا الجذعية المعوية وعززوا إنتاج الخلايا الإفرازية.

خلال التهاب القولون، أدت التدخلات التي تستهدف OGDH أو مكملات αKG إلى تحسين تجديد الأنسجة.

ويشير المؤلفون إلى أن التمثيل الغذائي لا يعمل فقط كنتيجة لمصير الخلية ولكن كمحرك، مما يثير احتمالية أن الضبط الأيضي يمكن أن يدعم التعافي في الاضطرابات التي تتميز بالالتهاب واختلال التوازن الظهاري.