البروتينات الدقيقة قد تكون قادرة على علاج السمنة والاضطرابات الأيضية| دراسة

تضاعف معدل السمنة بأكثر من الضعف خلال الثلاثين عامًا الماضية، ليؤثر على أكثر من مليار شخص حول العالم.

ترتبط هذه الحالة الشائعة أيضًا باضطرابات أيضية أخرى، بما في ذلك داء السكري من النوع الثاني، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الكلى المزمنة، والسرطانات.

وتشمل خيارات العلاج الحالية التدخلات المتعلقة بأسلوب الحياة، وجراحة علاج السمنة، وأدوية GLP-1 مثل Ozempic أو Wegovy، ولكن العديد من المرضى يكافحون من أجل الوصول إلى هذه العلاجات أو إكمالها أو الحفاظ على فقدان الوزن بعد ذلك.

يسعى علماء معهد سالك إلى إيجاد استراتيجية علاجية جديدة للبروتينات الدقيقة، وهي فئة غير مدروسة من الجزيئات الموجودة في جميع أنحاء الجسم والتي تلعب دورًا في كل من الصحة والمرض.

وفي دراسة جديدة، قام الباحثون بفحص آلاف جينات الخلايا الدهنية باستخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR للعثور على العشرات من الجينات التي من المحتمل أن تشفر البروتينات الدقيقة - والتي أكدوا وجود أحدها - والتي تنظم إما تكاثر الخلايا الدهنية أو تراكم الدهون.

أهداف دوائية لعلاج السمنة

تُحدد النتائج، المنشورة في مجلة وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم، بروتينات دقيقة جديدة قد تُستخدم كأهداف دوائية لعلاج السمنة واضطرابات التمثيل الغذائي الأخرى . كما تُبرز الدراسة أهمية فحص كريسبر في اكتشاف البروتينات الدقيقة مستقبلًا.

يقول المؤلف الرئيسي آلان ساجاتيليان: "إن فحص CRISPR فعال للغاية في العثور على عوامل مهمة في السمنة والتمثيل الغذائي والتي يمكن أن تصبح أهدافًا علاجية".

وأضاف: "تتيح لنا تقنيات الفحص الجديدة هذه الكشف عن مستوى جديد كليًا من التنظيم البيولوجي الذي تُحركه البروتينات الدقيقة، كلما تعمقنا في الفحص، اكتشفنا المزيد من البروتينات الدقيقة المرتبطة بالأمراض، وزادت الأهداف المحتملة لتطوير الأدوية في المستقبل".

علاجات السمنة والاضطرابات الأيضية

عندما يتجاوز استهلاكنا للطاقة إنفاقنا، يمكن أن تنمو الخلايا الدهنية حجمًا وعددًا.

تخزن الخلايا الدهنية الطاقة الزائدة على شكل جزيئات دهنية تُسمى الليبيدات، ولكن مع أن بعض التخزين الزائد يمكن التحكم فيه، إلا أن الإفراط فيه قد يُسبب تراكم رواسب دهنية في جميع أنحاء الجسم، مما يؤدي إلى التهاب في الجسم بأكمله وخلل في وظائف الأعضاء.

تُنظّم عوامل عديدة نظام تخزين الطاقة المُعقّد هذا، تكمن المشكلة في كيفية تحديدها جميعًا، وكيف نُرشّح العوامل التي قد تُشكّل خيارات علاجية فعّالة؟

طُوِّرت عدة أدوية تستهدف مستقبلات PPAR-gamma لعلاج السمنة، إلا أنها أدت إلى آثار جانبية مثل زيادة الوزن وهشاشة العظام. ولم يُطرح في الأسواق بعد علاج مثالي للسمنة قائم على مستقبلات PPAR-gamma.

عندما لم تُجدِ أدوية PPAR-gamma نفعًا، ظهرت أدوية GLP-1. GLP-1 هو ببتيد صغير بما يكفي لاعتباره بروتينًا دقيقًا، ويعمل كمنظم لسكر الدم والشهية، ولكن، كما هو الحال مع PPAR-gamma، فإن أدوية GLP-1 لها عيوبها الخاصة، مثل فقدان العضلات والغثيان.

ومع ذلك، فإن رواج أدوية GLP-1 يُشير إلى مستقبل واعد لأدوية البروتينات الدقيقة في مجال علاج السمنة.

يستخدم فريق سالك تقنية كريسبر المبتكرة لفحص "الغموض" بحثًا عن بروتينات دقيقة محتملة.

يُمكّن هذا النهج من الاكتشاف المتزامن لآلاف البروتينات الدقيقة المحتملة المشاركة في تخزين الدهون وبيولوجيا الخلايا الدهنية، مما يُسرّع البحث عن دواء جديد لمستقبلات PPAR-gamma أو GLP-1.

فحص CRISPR

تعمل فحوصات كريسبر على استبعاد الجينات المهمة في الخلايا، ومراقبة ما إذا كانت الخلية تزدهر أو تموت بدونها. بناءً على هذه النتائج، يمكن للعلماء تحديد أهمية ووظيفة جينات محددة.

في هذه الحالة، اهتم فريق سالك بالجينات التي قد تُشفّر البروتينات الدقيقة المشاركة في تمايز الخلايا الدهنية أو تكاثرها.

حددت الدراسة السابقة آلاف البروتينات الدقيقة المحتملة من خلال تحليل خيوط الحمض النووي الريبوزي (RNA) المشفرة للبروتينات الدقيقة، والمشتقة من أنسجة دهنية للفئران.

حُفظت خيوط الحمض النووي الريبوزي (RNA) المشفرة للبروتينات الدقيقة هذه في انتظار دراسة وظائفها.

سعت الدراسة الجديدة هذه المجموعة في البداية لتشمل بروتينات دقيقة إضافية حُددت من نموذج خلية ما قبل الدهنية.

الجدير بالذكر أن هذا النموذج الجديد يلتقط عملية التمايز من خلية ما قبل الدهنية إلى خلية دهنية ناضجة تمامًا.

بعد ذلك، فحص الباحثون نموذج الخلية باستخدام تقنية كريسبر لتحديد عدد هذه البروتينات الدقيقة المحتملة التي شاركت في تمايز الخلايا الدهنية أو تكاثرها.

ويضيف باي: "لسنا أول من فحص البروتينات الدقيقة باستخدام تقنية كريسبر، لكننا أول من بحث عن البروتينات الدقيقة المشاركة في تكاثر الخلايا الدهنية، وهذه خطوة هائلة في أبحاث التمثيل الغذائي والسمنة".

البروتينات الدقيقة ذات الأهمية

باستخدام نموذج الفأر ومنهجية فحص كريسبر، حدد الفريق بروتينات دقيقة قد تكون لها علاقة ببيولوجيا الخلايا الدهنية. ثم قاموا بتضييق نطاق البحث أكثر من خلال تجربة أخرى لإنشاء قائمة مختصرة تضم 38 بروتينًا دقيقًا محتملًا له علاقة بتكوين قطرات الدهون - مما يشير إلى زيادة تخزين الدهون - أثناء تمايز الخلايا الدهنية.

في هذه المرحلة، كانت جميع البروتينات الدقيقة المختارة لا تزال بروتينات دقيقة "محتملة".

يرجع ذلك إلى أن الفحص الجيني يكشف عن الجينات التي قد تُشَفِّر البروتينات الدقيقة، بدلاً من اكتشاف البروتينات الدقيقة نفسها.

وبينما يُعد هذا النهج حلاً بديلاً مفيدًا للعثور على بروتينات دقيقة صغيرة جدًا يصعب اكتشافها، إلا أنه يعني أيضًا أن البروتينات الدقيقة التي تم فحصها تتطلب اختبارات إضافية للتأكد من فعاليتها.