تحديد متغيرات الحمض النووي لدى مرضى متلازمة تكيس المبايض

ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون هو اضطراب هرموني مزمن لدى النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض (PCOS).

وقد حددت دراسة متغيرات محددة في الحمض النووي في جين DENND1A، والتي تزيد من إنتاج هرمون التستوستيرون في متلازمة تكيس المبايض.

وباستخدام نماذج خلايا بشرية لمتلازمة تكيس المبايض، أثبت الباحثون أن تنشيط هذه المتغيرات في الحمض النووي يُفعّل جين DENND1A ويحفز إنتاج هرمون التستوستيرون.

هذا يُقدم أول دليل مباشر على أن التغيرات الوراثية في الحمض النووي قد تُسبب اختلال التوازن الهرموني في جوهر متلازمة تكيس المبايض.

نُشر البحث في مجلة Nature Communications.

هذه هي المرة الأولى التي يُظهر فيها أن متغيرات وراثية محددة في الحمض النووي لمتلازمة تكيس المبايض تُغير إنتاج الهرمونات في نموذج خلوي بشري لمتلازمة تكيس المبايض.

في حين أن الدراسات السابقة رسمت خريطةً لمناطق واسعة ذات أهمية في الجينوم، إلا أن أياً منها لم يحدد بدقة التحولات الوظيفية التي تُغير بيولوجيا الهرمونات.

متلازمة تكيس المبايض

تُعد متلازمة تكيس المبايض من أكثر الحالات شيوعًا لدى النساء في سن الإنجاب، إذ تُصيب ما بين 10% و15% من هذا السكان عالميًا، وهي اضطراب وراثي معقد يعكس تفاعل جينات متعددة مع البيئة.

تُعدّ متلازمة تكيس المبايض السبب الرئيسي للعقم المرتبط باضطراب التبويض، وتُعرف الآن بأنها اضطراب قلبي أيضي رئيسي على مدى العمر، وترتبط ارتباطًا وثيقًا بمرض السكري من النوع الثاني والسمنة.

يُعدّ ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون السمة الهرمونية الأكثر ثباتًا. إن فهم كيفية تأثير التغيرات الوراثية في الحمض النووي على ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون قد يفتح الباب أمام علاجات جديدة لمتلازمة تكيس المبايض.

قبل نحو عشر سنوات، اختار الباحثون المناطق الجينومية الأربعة عشر التي كانت مرتبطة بمتلازمة تكيس المبايض آنذاك، وباستخدام اختبار مراسل عالي الإنتاجية، قاموا بمسح آلاف تسلسلات الحمض النووي في تلك المناطق بحثًا عن النشاط التنظيمي، محددين "المفاتيح التنظيمية" التي تتحكم في التعبير الجيني في الخلايا المنتجة للهرمونات، ثم استخدموا بيانات دراسات الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) لتحديد أي من هذه العناصر التنظيمية يرتبط بمتلازمة تكيس المبايض.

لقد مكّن هذا التصميم المكون من خطوتين الباحثين من التركيز فقط على المناطق التنظيمية المرتبطة بمتلازمة تكيس المبايض، وبالتالي تقليل عدد النساء المصابات بمتلازمة تكيس المبايض اللاتي يحتجن إلى الدراسة بشكل كبير.

وأخيرا، طبق الباحثون تقنية تحرير الجينوم المستندة إلى التكرارات القصيرة المتناوبة المتجمعة (كريسبر) ــ وهي طريقة دقيقة يمكنها تشغيل أو إيقاف مفاتيح الحمض النووي دون تغيير الشفرة الأساسية ــ لتنشيط المناطق التنظيمية في نماذج الخلايا البشرية: منطقة تنتج هرمون التستوستيرون (في الخلايا المنتجة للستيرويد الكظري) وأخرى تنتج الاستراديول (في الخلايا الحبيبية المبيضية).

تمكن الباحثون من تحديد المناطق التنظيمية لـ DENND1A التي تزيد من تعبير DENND1A وإنتاج هرمون التستوستيرون في نموذج الخلية المنتجة لهرمون التستوستيرون في متلازمة تكيس المبايض، مما يثبت وجود رابط ميكانيكي مباشر بين المتغيرات الجينية والسمات الهرمونية لمتلازمة تكيس المبايض.

حدد الباحثون أكثر من 1000 عنصر تنظيمي في الحمض النووي عبر 14 موضعًا لمتلازمة تكيس المبايض في نماذج الخلايا المنتجة للهرمونات.

احتوت عدة مناطق، بما في ذلك FSHB وGATA4 وDENND1A، على متغيرات تنظيمية مرتبطة بمتلازمة تكيس المبايض.

في نموذج الخلايا المنتجة للتستوستيرون في متلازمة تكيس المبايض، أدى تنشيط الحمض النووي التنظيمي DENND1A إلى زيادة تعبيره وإنتاج التستوستيرون.

بالنسبة للأطباء، تُحدد هذه الدراسة المتغيرات الجينية في جين DENND1A التي تُشكل أساس الاضطراب الهرموني الأساسي لمتلازمة تكيس المبايض، وهو ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون.

وقد أظهرت دراسات سابقة ارتباط منطقة جينية تحتوي على جين DENND1A بمتلازمة تكيس المبايض، ولكن لم يُعثر على دليل مباشر على أن متغيرات محددة في المنطقة التنظيمية لهذا الجين تزيد من إنتاج هرمون التستوستيرون في نموذج خلية بشرية مصابة بمتلازمة تكيس المبايض.

وقد يُؤدي هذا النوع من الفهم الميكانيكي في النهاية إلى علاجات تهدف إلى خفض إنتاج هرمون التستوستيرون من مصدره الجيني.

بالنسبة للمرضى، تُظهر هذه الدراسة أن متلازمة تكيس المبايض تُعزى جزئيًا إلى متغيرات وراثية في الحمض النووي تزيد بشكل مباشر من إنتاج هرمون التستوستيرون.

يُتيح فهم هذه الآليات إمكانية تطوير علاجات تستهدف الجينات أو المفاتيح التنظيمية المسؤولة عن زيادة إنتاج هرمون التستوستيرون في متلازمة تكيس المبايض.

يُسبب ارتفاع مستويات هرمون التستوستيرون، وهو هرمون ذكري، العديد من أعراض متلازمة تكيس المبايض، مثل زيادة نمو الشعر الذكوري واضطراب التبويض، مما يؤدي إلى عدم انتظام الدورة الشهرية والعقم.

هذه دراسةٌ تجريبية. DENND1A هو واحدٌ فقط من بين 14 منطقةً درسناها، ويوجد حاليًا حوالي 30 موقعًا جينيًّا معروفًا لمتلازمة تكيس المبايض.

الخطوة التالية هي تطبيق هذا النهج المكون من خطوتين على المناطق المتبقية، بما في ذلك مجموعات سكانية أكبر وأكثر تنوعًا، لتكوين صورة أشمل للمسارات المضطربة في متلازمة تكيس المبايض.

لأول مرة، أظهرنا كيف تُغيّر متغيرات الحمض النووي الموروثة المحددة في متلازمة تكيس المبايض نشاط الجينات وتزيد من إنتاج هرمون التستوستيرون، وهذا يُحوّلنا من الارتباط الإحصائي إلى الآليات البيولوجية.

وقال الباحثون: "سمح لنا نهجنا المبتكر، الذي يقوم أولاً على تحديد المناطق التنظيمية في جينات قابلية الإصابة بمتلازمة تكيس المبايض، ثم تحديد أي من هذه المناطق مرتبطة بها، بتركيز الاختبارات الوظيفية على المناطق التي يُحتمل أن تحتوي على متغيرات مُسببة للمرض".