أقدم علاج لضغط الدم.. دواء قد يوقف نمو أورام الدماغ العدوانية

كشف فريق بحثي بقيادة جامعة بنسلفانيا عن آلية عمل الهيدرالازين، أحد أقدم أدوية ضغط الدم في العالم، والعلاج الأساسي لتسمم الحمل، على المستوى الجزيئي.

وتوصل الفريق من خلال ذلك إلى اكتشاف مذهل: فهو قادر أيضًا على إيقاف نمو أورام الدماغ العدوانية.

على مدى السبعين عامًا الماضية، كان الهيدرالازين أداةً لا غنى عنها في الطب، إذ كان خط الدفاع الأول ضد ارتفاع ضغط الدم المهدد للحياة، وخاصةً أثناء الحمل.

لكن على الرغم من دوره الأساسي، ظل لغزٌ جوهريٌّ قائمًا: لا أحد يعرف "آلية عمله" - أي كيفية عمله على المستوى الجزيئي، مما يسمح بتحسين فعاليته وسلامته، وما يمكنه علاجه.

يقول كيوسوكي شيشيكورا، الطبيب والباحث في جامعة بنسلفانيا: "يُعد الهيدرالازين من أوائل موسعات الأوعية الدموية التي طُوّرت على الإطلاق، ولا يزال يُمثل العلاج الأولي لتسمم الحمل، وهو اضطراب ارتفاع ضغط الدم الذي يُسبب ما بين 5% و15% من وفيات الأمهات حول العالم".

ويضيف: "نشأ هذا الدواء في عصر اكتشاف الأدوية قبل اكتشافها ، حيث اعتمد الباحثون على ما رأوه في المرضى أولًا، ثم حاولوا لاحقًا شرح العوامل البيولوجية الكامنة وراءه".

والآن نجح شيشيكورا، ومستشارته في مرحلة ما بعد الدكتوراه في جامعة بنسلفانيا ميجان ماثيوز، وزملاؤه في حل هذا اللغز الذي طال أمده.

في بحثهم المنشور في مجلة "ساينس أدفانسز"، كشف الفريق عن آلية عمل الهيدرالازين، كاشفين بذلك عن رابط بيولوجي غير متوقع بين اضطرابات ارتفاع ضغط الدم وسرطان الدماغ.

تُبرز هذه النتائج كيف يُمكن للعلاجات الراسخة أن تكشف عن إمكانات علاجية جديدة، وأن تُساعد في تصميم أدوية أكثر أمانًا وفعالية لصحة الأم وسرطان الدماغ.

تقول ماثيوز: "لقد أثر تسمم الحمل على أجيال من النساء في عائلتي، ولا يزال يؤثر بشكل غير متناسب على الأمهات السود في الولايات المتحدة".

وتضيف: "إن فهم آلية عمل الهيدرالازين على المستوى الجزيئي يُمهد الطريق نحو علاجات أكثر أمانًا وانتقائية لارتفاع ضغط الدم المرتبط بالحمل، مما قد يُحسّن النتائج لدى المريضات الأكثر عرضة للخطر".

منع إنزيم استشعار الأكسجين

اكتشف الفريق أن الهيدرالازين يمنع إنزيم استشعار الأكسجين المسمى 2-أمينوإيثانيثيول ديوكسيجيناز (ADO) - وهو مفتاح جزيئي يخبر الأوعية الدموية متى يجب أن تضيق.

تقول ماثيوز: "إنزيم ADO بمثابة جرس إنذار يدق لحظة انخفاض مستوى الأكسجين. تستغرق معظم أجهزة الجسم وقتًا؛ إذ يتعين عليها نسخ الحمض النووي (DNA)، وإنتاج الحمض النووي الريبوزي (RNA)، وبناء بروتينات جديدة. أما إنزيم ADO فيتجاوز كل ذلك، فهو يُشغّل عملية كيميائية حيوية في ثوانٍ."

يعمل الهيدرالازين عن طريق الارتباط بـ ADO وحجبه، مما يعني أنه يُخمد إنذار الأكسجين بفعالية. بمجرد إسكات الإنزيم، تبقى بروتينات الإشارة التي يُحللها عادةً - والتي تُسمى منظمات إشارات البروتين ج (RGS) - مستقرة.

يقول شيشيكورا إن تراكم بروتينات RGS يُنبه الأوعية الدموية إلى التوقف عن الانقباض، مُتجاوزًا بذلك إشارة "الانقباض".

هذا يُقلل مستويات الكالسيوم داخل الخلايا، والذي يُطلق عليه شيشيكورا "المنظم الرئيسي لتوتر الأوعية الدموية".

مع انخفاض مستويات الكالسيوم، تسترخي العضلات الملساء في جدران الأوعية الدموية، مما يُسبب توسع الأوعية وانخفاض ضغط الدم.

من تسمم الحمل إلى سرطان الدماغ

قبل هذه الدراسة، بدأ باحثو السرطان والأطباء السريريون يشتبهون في أهمية إنزيم ADO في أورام الدماغ، حيث غالبًا ما تضطر الأورام إلى البقاء في بؤر ذات أكسجين منخفض جدًا، كما يوضح شيشيكورا.

وقد ارتبطت المستويات المرتفعة من إنزيم ADO ومنتجاته الأيضية بزيادة حدة المرض، مما يشير إلى أن إيقاف هذا الإنزيم قد يكون استراتيجية فعّالة، ولكن لم يكن لدى أحد مثبط جيد لاختبار هذه الفكرة.

ولمعرفة ما إذا كان الهيدرالازين منافساً، عمل شيشيكورا بشكل وثيق مع علماء الكيمياء الحيوية البنيوية في جامعة تكساس، الذين استخدموا علم البلورات بالأشعة السينية، وهي تقنية تصوير عالية الدقة، لتصور الهيدرالازين المرتبط بمركز المعدن في ADO، ومع علماء الأعصاب في جامعة فلوريدا، الذين اختبروا تأثيرات الدواء في خلايا سرطان الدماغ.

وجد الباحثون أن مسار ADO، الذي ينظم انقباض الأوعية الدموية، يساعد أيضًا خلايا الورم على البقاء على قيد الحياة في بيئات منخفضة الأكسجين.

على عكس العلاج الكيميائي، الذي يهدف إلى القضاء على جميع الخلايا تمامًا، عطّل الهيدرالازين حلقة استشعار الأكسجين هذه، مما أدى إلى "شيخوخة" الخلايا، أو حالة من الخمول وعدم الانقسام في خلايا الورم الأرومي الدبقي، مما أدى إلى توقف النمو بشكل فعال دون إثارة المزيد من الالتهاب أو المقاومة.

يقول الباحثون إن الخطوة التالية هي دفع الكيمياء إلى أبعد من ذلك من خلال بناء مثبطات ADO جديدة أكثر تحديدًا للأنسجة وأفضل في عبور أو استغلال نقاط الضعف في حاجز الدم في الدماغ حتى تضرب أنسجة الورم بقوة مع تجنيب بقية الجسم.

ويعمل ماثيوز أيضًا على مواصلة هندسة الجيل القادم من الحلول الطبية من خلال الكشف عن آليات العلاجات التي تم اختبارها سريريًا والمعروفة منذ فترة طويلة.

يقول ماثيوز: "من النادر أن ينتهي الأمر بدواء قديم لأمراض القلب والأوعية الدموية إلى تعليمنا شيئًا جديدًا عن الدماغ، ولكن هذا هو بالضبط ما نأمل في العثور على المزيد منه ــ روابط غير عادية يمكن أن تؤدي إلى حلول جديدة".