لماذا تتوقف الجينات المهمة عن العمل مع تقدمنا ​​في العمر؟

من المعروف أن أمعاء الإنسان تتجدد بشكل أسرع من أي نسيج آخر، فكل بضعة أيام، تُنشأ خلايا جديدة من خلايا جذعية متخصصة.

ومع ذلك، مع تقدمنا ​​في العمر، تتراكم التغيرات الجينية في هذه الخلايا الجذعية.

هذه الخلايا هي علامات كيميائية على الحمض النووي تعمل كمفاتيح، تُحدد أي الجينات تبقى نشطة.

أُجريت الدراسة، التي نُشرت مؤخرًا في مجلة Nature Aging، من قِبل فريق دولي بقيادة البروفيسور فرانشيسكو نيري من جامعة تورينو بإيطاليا، وتُظهر أن التغيرات في الأمعاء لا تحدث عشوائيًا، بل يتطور نمط محدد مع التقدم في السن، والذي يُطلق عليه الباحثون اسم "الانحراف المرتبط بالشيخوخة وسرطان القولون" (ACCA).

ويوضح البروفيسور نيري، الرئيس السابق للمجموعة البحثية في معهد لايبنيز للشيخوخة - معهد فريتز ليبمان في يينا: "نلاحظ نمطًا وراثيًا يزداد وضوحًا مع التقدم في السن".

تتأثر الجينات التي تحافظ على التوازن في الأنسجة السليمة بشكل خاص، بما في ذلك تلك التي تتحكم في تجديد ظهارة الأمعاء عبر مسار إشارات Wnt.

يمكن رصد التغيرات الموصوفة بـ"الانجراف" ليس فقط في الأمعاء المتقدمة في السن، بل أيضًا في جميع عينات سرطان القولون المفحوصة تقريبًا.

يشير هذا إلى أن شيخوخة الخلايا الجذعية تُهيئ بيئة تُعزز نمو السرطان.

تجدر الإشارة بشكل خاص إلى أن هذا الانجراف لا يتوزع بالتساوي في جميع أنحاء الأمعاء.

ينشأ كل تجويف معوي - وهو جزء أنبوبي صغير من الغشاء المخاطي المعوي - من خلية جذعية واحدة.

عندما تخضع هذه الخلية الجذعية لتغيرات وراثية، يتأثر التجويف بأكمله بهذه التغيرات.

تشرح الدكتورة آنا كريبيلوفا هذه العملية على النحو التالي: "مع مرور الوقت، تتطور مناطق ذات سمة وراثية أقدم في الأنسجة، ومن خلال عملية انقسام التجويف الطبيعية، تتوسع هذه المناطق باستمرار، ويمكن أن تستمر في النمو على مدى سنوات عديدة".

هذا يفسر لماذا تحتوي أمعاء كبار السن على خليط من الخلايا التي ظلت شابة وأخرى تقدمت في السن بشكل ملحوظ، ولماذا تكون مناطق معينة عرضة بشكل خاص لإنتاج المزيد من الخلايا المتدهورة، وهو ما يعزز نمو السرطان.

إيقاف أنظمة الإصلاح

لماذا يحدث هذا الانحراف؟ أظهر الباحثون أن الخلايا المعوية الأكبر سنًا تمتص كمية أقل من الحديد، لكنها تُطلق كمية أكبر منه في الوقت نفسه.

هذا يُقلل من كمية الحديد (II) المُتاح في نواة الخلية، والذي يعمل كعامل مُساعد لإنزيمات نقل الـ TET.

عادةً ما تحمي هذه الإنزيمات من زيادة مثيلات الحمض النووي، ولكن إذا لم يكن لدى الخلية ما يكفي من الحديد، فإنها لا تستطيع القيام بعملها على النحو الأمثل. لم تعد مثيلات الحمض النووي الزائدة تُحلل.

عندما لا يكون هناك ما يكفي من الحديد في الخلايا، تبقى علامات خلل على الحمض النووي، وتفقد الخلايا قدرتها على إزالة هذه العلامات، كما توضح الدكتورة كريبيلوفا.

ويؤدي هذا إلى نوع من تأثير الدومينو: فمع انخفاض نشاط TET، تتراكم المزيد من مثيلات الحمض النووي، وتتعطل جينات مهمة؛ أي تصبح "صامتة"، وهذا يمكن أن يُسرّع من الانجراف فوق الجيني.

تسريع الشيخوخة

كما تمكّن فريق البحث من إثبات أن العمليات الالتهابية الخفيفة في الأمعاء المرتبطة بالشيخوخة تُعزز هذه الآلية.

تُغيّر الإشارات الالتهابية توزيع الحديد في الخلية وتُسبب ضغطًا على عملية الأيض.

في الوقت نفسه، تضعف أيضًا إشارات Wnt، وهي مسار إشارات مهم للحفاظ على نشاط الخلايا الجذعية ووظائفها.

هذا المزيج من نقص الحديد والالتهاب وفقدان إشارات Wnt يُسرّع الانحراف الجيني، ونتيجةً لذلك، قد تبدأ عملية الشيخوخة في الأمعاء مبكرًا وتنتشر أسرع مما كان يُعتقد سابقًا.

على الرغم من تعقيد الآلية، تُقدم الدراسة أيضًا نتائج مُشجعة، فقد نجح الباحثون في إبطاء أو عكس الانحراف الجيني جزئيًا في مزارع الأعضاء - وهي نماذج معوية مُصغّرة مُزروعة من خلايا جذعية معوية - عن طريق استعادة استيراد الحديد أو تنشيط مسار إشارات Wnt تحديدًا.

أدى كلا الإجراءين إلى زيادة نشاط إنزيمات TET، وبدء الخلايا بتفكيك الميثيلات مجددًا.

تؤكد الدكتورة كريبيلوفا: "هذا يعني أن الشيخوخة فوق الجينية لا يجب أن تكون حالة نهائية ثابتة، ولأول مرة، نرى إمكانية تعديل معايير الشيخوخة الكامنة في جوهر الخلية الجزيئي".