مفاتيح خفية في الحمض النووي تكشف عن رؤى جديدة حول مرض الزهايمر

نسبة ضئيلة من حمضنا النووي - حوالي 2% - تحتوي على ما يزيد قليلاً عن 20 ألف جين، أما النسبة المتبقية البالغة 98%، فتتضمن العديد من "المفاتيح" التي تتحكم في وقت وكيفية التعبير عن الجينات.

وقد حدد باحثون مفاتيح الحمض النووي التي تساعد في التحكم في كيفية عمل الخلايا النجمية - وهي خلايا دماغية تدعم الخلايا العصبية، ومن المعروف أنها تلعب دورًا في مرض الزهايمر.

في بحث نُشر في مجلة Nature Neuroscience، وصف باحثون من كلية التكنولوجيا الحيوية والعلوم الجزيئية الحيوية بجامعة نيو ساوث ويلز كيف اختبروا ما يقرب من 1000 مُحفِّز محتمل - وهي سلاسل من الحمض النووي تُعرف باسم المُعزِّزات - في الخلايا النجمية البشرية التي نُمت في المختبر.

يمكن أن تقع المُعزِّزات على مسافة بعيدة جدًا من الجين الذي تتحكم فيه، تصل أحيانًا إلى مئات الآلاف من حروف الحمض النووي، مما يجعل دراستها أمرًا صعبًا.

استخدم الفريق تقنية CRISPRi، وهي أداة تسمح بتعطيل أجزاء صغيرة من الحمض النووي دون قطعه، بالإضافة إلى تقنية تسلسل الحمض النووي الريبوزي أحادي الخلية، التي تقيس التعبير الجيني في الخلايا الفردية.

وقد مكّنهم هذا النهج من اختبار وظيفة ما يقرب من 1000 مُحسِّن في وقت واحد.

"لقد استخدمنا تقنية CRISPRi لإيقاف المحفزات المحتملة في الخلايا النجمية لمعرفة ما إذا كانت ستغير التعبير الجيني"، كما تقول المؤلفة الرئيسية الدكتورة نيكول جرين.

وإذا حدث ذلك، فسنعلم أننا عثرنا على مُحسِّن وظيفي ، وسنتمكن حينها من تحديد الجين - أو الجينات - التي يتحكم بها. هذا ما حدث لحوالي 150 من المُحسِّنات المحتملة التي اختبرناها.

المثير للدهشة أن نسبة كبيرة من هذه المُحسِّنات الوظيفية تتحكم في جينات متورطة في مرض الزهايمر.

إن الانتقال من 1000 مرشح إلى 150 مفتاحًا حقيقيًا يقلل بشكل كبير من نطاق البحث الذي يحتاج العلماء إلى القيام به في الجينوم غير المشفر للعثور على أدلة على الجينات المسببة لمرض الزهايمر.

وقالت جرين: "تشير هذه النتائج إلى أن هناك حاجة إلى دراسات مماثلة في أنواع أخرى من خلايا الدماغ لتسليط الضوء على المعززات الوظيفية في المساحة الشاسعة للحمض النووي غير المشفر".

وقالت البروفيسورة إيرينا فوينياغو، التي أشرفت على الدراسة، إن النتائج تعطي الباحثين فهرسًا لمناطق الحمض النووي التي يمكن أن تساعد في تفسير نتائج الدراسات الجينية الأخرى أيضًا.

وأضافت: "عندما يبحث الباحثون عن التغيرات الجينية التي تفسر أمراضًا مثل ارتفاع ضغط الدم والسكري، وكذلك الاضطرابات النفسية والعصبية التنكسية مثل مرض الزهايمر، غالبًا ما ينتهي بنا الأمر إلى تغييرات ليست داخل الجينات نفسها، ولكن بينها".

تلك المناطق "الوسطى" هي المحفزات التي اختبرها فريقها الآن مباشرة في الخلايا النجمية البشرية - كاشفة عن أي منها يتحكم بالفعل في جينات الدماغ المهمة.

وتابعت: "نحن لا نتحدث عن العلاجات بعد. لكن لا يمكنك تطويرها ما لم تفهم أولاً مخطط الأسلاك. هذا ما يوفره لنا هذا - نظرة أعمق على دوائر التحكم الجيني في الخلايا النجمية".

من مفاتيح الجينات إلى الذكاء الاصطناعي

كان اختبار ما يقارب ألف مُحسِّن في المختبر عملاً شاقاً، وهذه هي المرة الأولى التي يُجرى فيها فحص مُحسِّنات باستخدام تقنية كريسبر آي (CRISPRi) على هذا النطاق في خلايا الدماغ.

لكن مع إنجاز العمل التمهيدي الآن، يُمكن استخدام البيانات لتدريب أدوات حاسوبية للتنبؤ بأي من المُحسِّنات المحتملة هي مفاتيح حقيقية، مما قد يوفر سنوات من وقت التجارب.

يقول البروفيسور فوينياغو: "يمكن أن تساعد مجموعة البيانات هذه علماء الأحياء الحاسوبية في اختبار مدى جودة نماذج التنبؤ الخاصة بهم في التنبؤ بوظيفة المعزز".

أدوات محتملة للعلاج الجيني

لأن المحفزات المحددة لا تنشط إلا في أنواع خلايا محددة، فإن استهدافها قد يسمح بالتحكم الدقيق في التعبير الجيني في الخلايا النجمية دون التأثير على الخلايا العصبية أو خلايا الدماغ الأخرى.

"على الرغم من أن هذا ليس قريبًا من استخدامه في العيادة بعد - ولا يزال هناك الكثير من العمل قبل أن تؤدي هذه النتائج إلى علاجات - إلا أن هناك سابقة واضحة"، كما يقول البروفيسور فوينياغو.

وأضاف: "أول دواء لتعديل الجينات تمت الموافقة عليه لعلاج مرض الدم - فقر الدم المنجلي - يستهدف مُحسِّنًا خاصًا بنوع الخلية".

وقالت الدكتورة جرين أن البحث في معززات الحمض النووي يمثل اتجاهاً واعداً في الطب الدقيق.

وأضافت: "هذا شيء نريد أن ننظر إليه بعمق أكبر: معرفة المحفزات التي يمكننا استخدامها لتشغيل الجينات أو إيقافها في نوع واحد من خلايا الدماغ، وبطريقة محكمة للغاية".