كيف يمكن استعادة الاستجابة المناعية في علاج السرطان؟

أحدثت مثبطات نقاط التفتيش المناعية ثورة في علاج السرطان من خلال تسخير جهاز المناعة في الجسم لاستهداف الأورام.

ورغم نجاحها السريري الأولي، يعاني العديد من المرضى في نهاية المطاف من انخفاض الاستجابة العلاجية مع اكتساب الأورام مقاومة.

وقد كشفت دراسة جديدة من تايوان عن الآليات الكامنة وراء هذه المقاومة، واقترحت استراتيجية واعدة لمواجهتها.

تفاصيل الدراسة

قام فريق بحثي متعدد التخصصات من جامعة تايوان الوطنية ومستشفى جامعة تايوان الوطنية، بقيادة البروفيسور هسوه-فين جوان، بتحديد RUNX2، وهو منظم جيني لم يتم التعرف عليه سابقًا لدوره في تنظيم المناعة، باعتباره محركًا رئيسيًا لاستنفاد الخلايا المناعية في سرطان الكبد.

تُظهر الدراسة أن تثبيط RUNX2 يُمكن أن يُعيد وظيفة الخلايا المناعية ويُثبط نمو الورم، حتى بعد تطور مقاومة للعلاج المناعي. وقد نُشرت النتائج في مجلة Molecular Cancer.

تُمارس مثبطات نقاط التفتيش المناعية تأثيراتها العلاجية عن طريق إزالة "الكوابح" الجزيئية على الخلايا التائية CD8⁺، وهي الخلايا المناعية الرئيسية المضادة للأورام.

ورغم أن إعادة تنشيط المناعة هذه قد تُحفز في البداية انحسار الورم، إلا أن التحفيز المناعي المستمر قد يدفع الخلايا التائية إلى حالة خلل وظيفي تُعرف باسم استنزاف الخلايا التائية، والتي تتميز بفقدان تدريجي لقدرتها على قتل الخلايا السرطانية.

باستخدام تقنيات متعددة الأوميات المتقدمة للخلايا المفردة ، تتبع الباحثون تطور استنزاف الخلايا التائية بدقة غير مسبوقة.

من خلال تحديد التعبير الجيني وإمكانية الوصول إلى الكروماتين في الخلايا التائية الفردية في وقت واحد، قاموا بتحديد الانتقال التدريجي من المستجيبين المناعيين النشطين إلى حالات الإنهاك النهائي أثناء العلاج المطول المضاد لـ PD1.

وكشفت تحليلات عينات أورام الكبد البشرية كذلك أن المرضى الذين فشلوا في الاستجابة للعلاج المناعي لديهم نسبة أعلى بكثير من الخلايا التائية CD8⁺ المنهكة الإيجابية لـ RUNX2.

لتحديد ما إذا كان RUNX2 يقود مقاومة العلاج المناعي بشكل فعال بدلاً من مجرد كونه علامة على استنفاد الخلايا التائية، قام الفريق بتقييم مثبط RUNX2 جزيئي صغير في كل من الخلايا المزروعة ونماذج الفئران المصابة بسرطان الكبد التي طورت مقاومة لحصار نقاط التفتيش المناعية.

أدى تثبيط RUNX2 إلى استعادة الوظيفة السامة للخلايا التائية المنهكة وقمع نمو الورم بشكل كبير، مما يشير إلى أن استهداف هذا المسار قد يعيد تنشيط المناعة المضادة للأورام حتى بعد فشل العلاج المناعي.

إلى جانب تحديد هدف علاجي جديد، توفر الدراسة إطارًا مفاهيميًا أوسع لفهم مقاومة العلاج المناعي، ليس فقط كنتيجة لآليات هروب الورم، ولكن كإعادة برمجة تدريجية للخلايا المناعية نفسها.

"تشير نتائجنا إلى أن RUNX2 هدف واعد للعلاج المناعي من الجيل التالي"، كما قال المؤلف المشارك في الدراسة، الدكتور هسوه-فين جوان.

وأضاف: "إنها تشير إلى فرص جديدة لاستراتيجيات العلاج المركب التي تهدف إلى منع أو عكس الإنهاك المناعي، فضلاً عن تطوير المؤشرات الحيوية لتحديد المرضى المعرضين لخطر مقاومة العلاج المناعي".

مع تزايد أهمية العلاج المناعي في علاج السرطان، فإن الاستراتيجيات التي تحافظ على وظيفة الخلايا المناعية، مثل استهداف RUNX2، قد تعزز من متانة وفعالية هذه العلاجات في سرطان الكبد، وربما عبر نطاق أوسع من أنواع الأورام.