علاج جديد يظهر نتائج واعدة للتغلب على مقاومة العلاج المناعي

أظهر الجسم المضاد أحادي النسيلة الجديد linavonkibart قدرة على التغلب على مقاومة العلاج لمثبطات نقاط التفتيش المناعية المضادة لـ PD-1 في أنواع متعددة من السرطان.

جاء ذلك وفقًا لدراسة المرحلة الأولى التي أجراها باحثون في مركز إم دي أندرسون للسرطان التابع لجامعة تكساس، والتي نُشرت في مجلة Nature Medicine.

قاد التجربة تيموثي ياب، أستاذ العلاجات التجريبية للسرطان.

قال ياب: "هذه تجربة مثيرة للغاية، لأننا كنا نحاول استهداف هذا البروتين، المسمى عامل النمو المحول بيتا 1، بفعالية لفترة طويلة، كنا نعلم أنه يساعد الأورام على التهرب من الجهاز المناعي وتطوير مقاومة للعلاجات المناعية، ولكن حتى الآن، باءت محاولات استهدافه بالفشل، هذه خطوة هامة محتملة لمساعدة المرضى على التغلب على المقاومة والاستفادة بشكل أكبر من العلاجات المناعية".

تجربة دواء لينافونكيبارت

على الرغم من التأثير الهائل الذي أحدثته العلاجات المناعية مثل بيمبروليزوماب، فإن العديد من أنواع السرطان إما لا تستجيب للعلاج أو تُطوّر مقاومة له.

وقد أظهرت الأبحاث أن هذه المقاومة غالباً ما تتضمن بروتيناً يُسمى عامل النمو المحول بيتا 1 (TGFβ1).

بُذلت جهود سابقة لتطوير علاجات تستهدف TGFβ1، لكن معظم العلاجات الأولية كانت تحجب أيضًا TGFβ2 وTGFβ3، بدلًا من حجب TGFβ1 بشكل انتقائي. وقد وجد الباحثون أن TGFβ2 وTGFβ3 ضروريان لوظائف الجسم الطبيعية، ولذلك واجهت الجهود السابقة آثارًا جانبية سامة كبيرة حدّت من الجرعة.

لينافونكيبارت هو علاج مناعي انتقائي رائد من نوعه يهدف إلى التغلب على المقاومة عن طريق استهداف ومنع تنشيط TGFβ1 فقط، يرتبط لينافونكيبارت بالبروتين في وضع "الإيقاف"، مما يجعله غير قادر على التنشيط.

يُعدّ لينافونكيبارت أيضًا جسمًا مضادًا "بشريًا بالكامل"، أي أنه مُصنّع حصريًا من تراكيب موجودة بشكل طبيعي في جسم الإنسان، وهذا من شأنه أن يجعله أكثر أمانًا وأقل عرضة لإثارة استجابة مناعية ضده، وتؤكد البيانات السريرية الأولية هذه النظرية.

تم تقسيم تجربة المرحلة الأولى من تجربة DRAGON إلى ثلاثة أجزاء:

مجموعة تصعيد الجرعة باستخدام عامل واحد (19 مريضًا بمتوسط ​​عمر 66 عامًا وأربعة خطوط علاجية سابقة).

مجموعة تصعيد الجرعة المركبة (15 مريضًا، متوسط ​​أعمارهم 65 عامًا وأربعة خطوط علاجية سابقة) مع لينافونكيبارت مع بيمبروليزوماب.

مجموعة توسيع الجرعة المركبة (78 مريضًا، متوسط ​​أعمارهم 65 عامًا وثلاثة خطوط علاجية سابقة).

كانت سلامة العلاج بشكل عام مقبولة، وأظهر العلاج المركب آثارًا جانبية متوافقة مع سلامة بيمبروليزوماب كعلاج أحادي، حيث تم تحديد التفاعلات الجلدية فقط كخطر إضافي.

لم تُلاحظ أي سمية من الدرجة الرابعة أو الخامسة أو سمية تحد من الجرعة في أي من مجموعتي تصعيد الجرعة.

في مجموعة توسيع الجرعة، كان الطفح الجلدي هو التأثير الجانبي الأكثر شيوعًا من الدرجة الثالثة أو أعلى، حيث عانى أربعة مرضى فقط من أي آثار جانبية من الدرجة الرابعة.

في دراسة توسيع نطاق الجرعة التي شملت 78 مريضًا خضعوا لعلاجات مكثفة سابقة، وكانوا يعانون من تفاقم المرض بعد العلاج المناعي بنقاط التفتيش المناعية، لاحظ الأطباء استجابات موضوعية متعددة.

كانت الاستجابة الموضوعية التي بلغت 20% ملحوظة بشكل خاص لدى المرضى المصابين بسرطان الخلايا الكلوية الصافية المتقدم الذين خضعوا لعلاجات مكثفة سابقة.

ومن المثير للاهتمام أن الدراسات الاستكشافية للعلامات الحيوية كشفت عن استراتيجية محتملة لاختيار المرضى لهذه المجموعة الفرعية لتعزيز استفادتهم.

كما لوحظت استجابات مماثلة في حالات سرطان الجلد، وسرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة، وسرطان الظهارة البولية.

تقييم لينافونكيبارت

وفقًا لياب، هناك خطوات متعددة تالية لتقييم لينافونكيبارت، بما في ذلك التحقق مما إذا كان قد يكون أكثر فعالية كعلاج مبكر.

قال ياب: "من الجدير بالذكر أن تجربتنا في المرحلة الأولى شملت مجموعة من المرضى الذين خضعوا لعلاجات مكثفة سابقة، وكان متوسط ​​فترة بقائهم على قيد الحياة لا يتجاوز ثلاثة أشهر بقليل، ونعتقد أن هذا المزيج من لينافونكيبارت سيكون أكثر فعالية عند استخدامه في مراحل العلاج المبكرة، قبل ظهور مقاومة كبيرة للعلاج المناعي".