كيف تحافظ الدهون البيج على ضغط الدم تحت السيطرة؟

تُسبب السمنة ارتفاع ضغط الدم، وارتفاع ضغط الدم يُسبب أمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض القلب والأوعية الدموية هي السبب الرئيسي للوفاة في جميع أنحاء العالم.

في حين أن العلاقة بين الدهون وارتفاع ضغط الدم واضحة في هذه السلسلة المميتة، إلا أن أساسها البيولوجي ظل غير واضح لفترة طويلة.

ما الذي يميز الدهون ويؤثر على وظائف الأوعية الدموية والتحكم في ضغط الدم؟

الآن، تُظهر دراسة جديدة كيف أن الدهون البيجية المولدة للحرارة - وهي نوع من الأنسجة الدهنية، تختلف عن الدهون البيضاء، وتساعد الجسم على حرق الطاقة - تؤثر بشكل مباشر على التحكم في ضغط الدم.

استنادًا إلى الأدلة السريرية التي تشير إلى أن الأشخاص الذين لديهم دهون بنية لديهم احتمالات أقل للإصابة بارتفاع ضغط الدم، قام الباحثون بإنشاء نماذج فئران لا تستطيع تكوين الدهون البيج (مستودع الدهون المولدة للحرارة في الفئران والذي يشبه إلى حد كبير الدهون البنية لدى البالغين) لمراقبة ما يحدث عند فقدان هذا النسيج.

لقد وجدوا أن فقدان الدهون البيج يزيد من حساسية الأوعية الدموية لأحد أهم الهرمونات المسببة لانقباض الأوعية الدموية (أنجيوتنسين II) - وأن منع إنزيم يشارك في تصلب الأوعية الدموية وتعطيل الإشارات الطبيعية يمكن أن يعيد وظيفة الأوعية الدموية الصحية في الفئران.

تكشف هذه النتائج، التي نُشرت في مجلة ساينس ، عن آلية غير معروفة سابقًا تؤدي إلى ارتفاع ضغط الدم وتشير إلى علاجات أكثر دقة تستهدف التواصل بين الدهون والأوعية الدموية.

يقول بول كوهين، رئيس مختبر ويسلي آر وويليام إتش جينواي للأيض الجزيئي: "لقد عرفنا منذ فترة طويلة أن السمنة تزيد من خطر الإصابة بارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية، لكن البيولوجيا الكامنة وراء ذلك لم يتم فهمها بالكامل أبدًا".

وأضاف: "نعلم الآن أن الأمر لا يتعلق بالدهون بحد ذاتها، بل بنوع الدهون - في هذه الحالة، الدهون البيج - التي تؤثر على كيفية عمل الأوعية الدموية وتنظيم ضغط الدم في الجسم بأكمله".

ليست كل الدهون متشابهة

كان كوهين وزملاؤه يدركون جيداً أن الدهون البنية تحمل مفاتيح حل لغز ارتفاع ضغط الدم.

توجد الدهون البنية لدى حديثي الولادة والحيوانات وبعض البالغين (عادةً حول الرقبة والكتفين)، وهي تحرق الطاقة وتولد الحرارة، على عكس نظيرتها الأكثر شهرة، الدهون البيضاء، التي تخزن السعرات الحرارية.

أظهرت دراسات سابقة أجريت في المختبر أن الأفراد الذين لديهم نسبة أعلى من الدهون البنية لديهم احتمالية أقل بكثير للإصابة بارتفاع ضغط الدم واضطرابات القلب والأيض الأخرى، إلا أن بيانات المرضى هذه لم تُثبت سوى وجود ارتباط.

أما إثبات السببية، والكشف عن الآلية الكامنة وراء ذلك، فيتطلب إجراء تجارب مضبوطة في المختبر.

"كنا نعلم أن هناك صلة بين الأنسجة الدهنية المولدة للحرارة - الدهون البنية - وارتفاع ضغط الدم، لكن لم يكن لدينا فهم آلي للسبب"، كما تقول ماشا كوينين.

لذا، قام الفريق بتصميم نماذج فئران سليمة من جميع النواحي باستثناء عيب واحد: فقدان كامل لهوية الدهون البيجية، وهي النظير الفأري للدهون البنية القابلة للتحفيز الموجودة لدى البالغين، ومن خلال حذف جين Prdm16 تحديدًا في الخلايا الدهنية، أزال الباحثون بشكل انتقائي هوية الدهون البيجية في فئران سليمة، عازلين بذلك متغير الدهون البيجية عن العوامل المؤثرة الأخرى، مثل السمنة أو الالتهاب.

يوضح كوينين قائلاً: "لم نكن نريد أن يكون النموذج مماثلاً لشخص بدين مقابل شخص نحيف، أردنا أن يكون الاختلاف الوحيد هو ما إذا كانت الخلايا الدهنية في الفأر بيضاء أم بيج. وبهذه الطريقة، تمثل الفئران المعدلة وراثياً فرداً سليماً لا يمتلك دهوناً بنية اللون".

كان تغييراً يبدو بسيطاً ولكنه ذو تأثير هائل، فقد بدأت الدهون التي تحيط بالأوعية الدموية لهذه الفئران المعدلة وراثياً في إظهار علامات الدهون البيضاء، بما في ذلك الأنجيوتنسينوجين، وهو طليعة لهرمون رئيسي يزيد من ضغط الدم.

كان لدى الفئران ارتفاع في ضغط الدم ومتوسط ​​الضغط الشرياني، وكشف تحليل الأنسجة عن تراكم نسيج ليفي متصلب حول الأوعية الدموية، وعندما فحص الفريق شرايين هذه الحيوانات، وجدوا أن الأوعية قد طورت حساسية مفرطة ملحوظة للأنجيوتنسين II، وهو أحد أقوى إشارات ضغط الدم في الجسم.

يقول كوينين: "لقد فوجئنا باكتشاف مثل هذا التغيير الجذري في الأنسجة الدهنية التي تبطن الأوعية الدموية".

علاوة على ذلك، كشف تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي النواة أنه في غياب الدهون البيج، قامت الخلايا الوعائية بتشغيل برنامج جيني يعزز الأنسجة الليفية الصلبة، مما يجعل الأوعية الدموية أقل مرونة، ويجبر القلب على الضخ بقوة أكبر، ويرفع ضغط الدم.

ولتحديد الإشارة المسؤولة عن هذه التغييرات، قام الفريق باختبار الوسائط المفرزة التي تطلقها الخلايا الدهنية التي تعاني من نقص في الدهون البيج، ووجدوا أن نقل هذا السائل إلى الخلايا الوعائية وحده يمكن أن ينشط الجينات التي تعزز الأنسجة الليفية.

بمساعدة مجموعات بيانات التعبير الجيني والبروتيني الكبيرة، حدد الباحثون إنزيمًا واحدًا تفرزه هذه الخلايا الدهنية، وهو QSOX1، والذي تم ربطه بإعادة تشكيل الأنسجة في السرطان.

اكتشف الباحثون أن النسيج الدهني البيج يُبقي عادةً إنزيم QSOX1 مُعطَّلاً، ولكن عند فقدان هوية هذا النسيج، يُفرط في إنتاج الإنزيم، مما يُؤدي إلى سلسلة من الأحداث تُسبب ارتفاع ضغط الدم.

وللتأكد من أن QSOX1 هو السبب الرئيسي، قام الفريق بتعديل فئران وراثيًا بحيث لا تحمل جين Prdm16 ولا جين Qsox1.

وكما كان متوقعًا، لم تُظهر هذه الفئران أي خلل في النسيج الدهني البيج أو الأوعية الدموية.

تكشف البيانات مجتمعة عن محور إشارات مستقل عن السمنة، حيث يؤدي فقدان هوية الدهون البيجية إلى إطلاق QSOX1، مما يؤدي إلى إعادة تشكيل ضارة للأوعية الدموية ورفع ضغط الدم.

كما أفاد الباحثون أنه في مجموعات سريرية كبيرة، أظهر الأشخاص الذين يحملون طفرات في PRDM16 - وهو نفس الجين الذي يؤدي فقدانه إلى تنشيط QSOX1 في الفئران - ارتفاعًا في ضغط الدم، مما يشير إلى أن ملاحظاتهم حول الدهون البيج وارتفاع ضغط الدم في الفئران تنطبق بشكل جيد على البشر.

إنزيم يرفع ضغط الدم

تُعدّ هذه الدراسة انتصارًا لمنهجية علمية تُعرف باسم "الترجمة العكسية"، والتي غالبًا ما يستخدمها أطباء باحثون مثل كوهين.

في هذه الحالة، استخدم كوهين، الذي يعالج المرضى في مركز ميموريال سلون كيترينج، نماذج الفئران في المختبر لتفسير ظاهرة محيرة تظهر لدى مرضاه من البشر.

كشفت هذه الدورة التكرارية بين علم الأحياء البشري والتجريب الآلي عن نقطة دخول جزيئية جديدة لفهم ارتفاع ضغط الدم، وربما علاجه.

تساهم النتائج هنا في تعزيز مهمة مختبر كوهين الشاملة للكشف عن الآليات الخلوية والجزيئية التي تؤدي بها السمنة إلى الإصابة بأمراض لاحقة، مما يوفر تفسيراً آلياً جديداً لحالة مرتبطة بالسمنة.

قد تفتح هذه النتائج آفاقًا واسعة للعمل المستقبلي، بدءًا من فحص كيفية قيام QSOX1 بإعادة تشكيل الهيكل المحيط بالأوعية الدموية وتحديد أجزاء مستقبلات الأنجيوتنسين التي قد يغيرها، وصولًا إلى استكشاف كيفية تأثير الاختلافات في الدهون المحيطة بالأوعية الدموية على المكان الذي من المرجح أن يتطور فيه المرض.

كما تثير النتائج إمكانية اتباع مناهج علاجية مستقبلية لارتفاع ضغط الدم، بما في ذلك احتمال استهداف QSOX1.

يقول كوهين: "كلما عرفنا المزيد عن هذه الروابط الجزيئية، كلما تمكنا من المضي قدماً نحو تصور عالم يمكننا فيه التوصية بعلاجات موجهة بناءً على الخصائص الطبية والجزيئية للفرد".