أهداف جديدة لتعزيز المناعة في حالات العدوى المزمنة

حدد علماء الآليات الخلوية التي تتسبب في تمايز الخلايا المناعية وفقدانها لوظيفتها في نهاية المطاف أثناء العدوى الفيروسية.

هذه النتائج يمكن أن تحسن العلاجات للسيطرة على العدوى المزمنة، وفقًا لدراسة نُشرت في وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم.

أثناء العدوى الفيروسية وفي حالة السرطان، تطلق الخلايا التائية المساعدة CD4 + السيتوكينات، أو بروتينات الإشارة الصغيرة، التي تنشط وتعطي الإذن للخلايا المناعية الأخرى للسيطرة على مسببات الأمراض الفيروسية والقضاء عليها.

تمايز الخلايا التائية

في بعض العدوى الفيروسية، مثل فيروس التهاب السحايا اللمفاوي (LCMV)، الذي ينتشر عن طريق القوارض المصابة، تتمايز الخلايا التائية CD4 + إلى مجموعات فرعية مختلفة، بما في ذلك مجموعة فرعية من الخلايا التائية CD4 + السلفية التي تجدد الخلايا التائية المساعدة من النوع 1 (Th1) والخلايا التائية المساعدة الجريبية (Tfh).

ومع ذلك، أثناء العدوى، يصبح تمايز الخلايا التائية CD4 + إلى خلايا Th1 مقيدًا أيضًا، مما يؤدي إلى انخفاض في استجابات خلايا CD4 + Th1 التي تمنع الجهاز المناعي من السيطرة بكفاءة على تكاثر الفيروس، مما يؤدي في النهاية إلى استنفاد الخلايا التائية.

قال ويغو كوي، المؤلف الرئيسي للدراسة : "إن تحديد الآليات التي تدفع تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) قد يكشف عن أهداف جديدة لمنع تراجع وظيفة الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (CD4 + Th1) وتعزيز الاستراتيجيات العلاجية للعدوى المزمنة".

وأضاف: "إن كيفية استجابة الخلايا التائية المساعدة لهذا النوع من العدوى غير معروفة بشكل جيد، كما أن كيفية تقدمها في تمايزها أو تطورها نحو خلايا مساعدة وظيفية غير موثقة بشكل كافٍ، لقد سعينا إلى فهم عملية تمايز الخلايا المنظمة، وكيف تكتسب هذه الخلايا وظيفتها، وما هي الآليات التي تنظم تثبيط عملية تمايزها".

باستخدام قياس التدفق الخلوي وتحليل تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية، درس فريق كوي الخلايا التائية CD4 + من نماذج الفئران المصابة بعدوى LCMV لتحديد الآليات الخلوية التي تؤثر على مسار تمايز الخلايا إلى خلايا Th1.

وقال كوي: "لقد استخدمنا قياس التدفق الخلوي لتحديد الحالة التي هم فيها، وبعد ذلك حاولنا عزل العوامل التي يمكن أن تؤثر على تقدمهم الخطي نحو أن يصبحوا خلايا Th1 وظيفية".

باستخدام هذه التقنيات، اكتشف العلماء مجموعة فرعية غير معروفة سابقًا من الخلايا التائية الوسيطة CD4 + التي تعمل كخلايا سلفية للخلايا Th1.

علاوة على ذلك، اكتشفوا أن تمايز الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) يتم التحكم فيه بواسطة آليتين تنظيميتين: إشارات PD-1/PD-L1 - التي تساعد عادة في تنظيم الاستجابات المناعية الذاتية والالتهاب - تقيد الانتقال المبكر من الخلايا السلفية إلى الخلايا الوسيطة، ومركب إعادة تشكيل الكروماتين PBAF، الذي يمنع المراحل النهائية من التمايز من الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) من الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (CD4 + T).

وأخيراً، وجد العلماء أن تثبيط إشارات PD-1/PD-L1 عن طريق إعطاء علاج مناعي لحجب PD-L1 في الفئران التي تعاني من نقص في خلايا CD4 + T التي تفتقر إلى PBAF يعزز تمايز Th1 والمناعة المضادة للفيروسات.

قال كوي: "أظهرنا أن تثبيط PD-L1 فعال، لكنه غير كافٍ؛ إذ يلزم إزالة مثبط آخر لتفعيله بالكامل، هذه أهداف دوائية محتملة. في المستقبل، قد يكون من الممكن الجمع بين تثبيط PD-L1 ومثبطات PBAF، ومن ثم الوصول إلى هذه الحالة الوظيفية الكاملة".

قد يُحسّن استهداف هذه الآليات التي تُحفّز تمايز خلايا CD4 Th1 علاجيًا من فعالية علاجات نقاط التفتيش المناعية الأخرى للعدوى المزمنة.

وأوضح كوي أن فريقه يُجري حاليًا دراسةً للآليات الكامنة وراء مُركّب إعادة تشكيل الكروماتين PBAF وكيفية مساهمته في تمايز خلايا CD4 + T.

قال كوي: " إنّ PBAF مُعدِّل للكروماتين فوق الجيني؛ فهو يفكّ الكروماتين بحيث تصبح بعض الجينات أكثر قابلية للوصول إليها أو متاحة للنسخ، نريد أن نصل إلى جوهر الأهداف المشاركة في هذا المركب وكيفية مشاركتها في الخطوة الثانية من عملية تمايز الخلايا التائية".