استراتيجية جديدة لمكافحة السرطان وفيروس نقص المناعة البشرية

طوّر فريق بحثي استراتيجية جديدة لهندسة الخلايا المناعية، مما يُطيل بشكل كبير من فعاليتها بعد حقنها في المرضى لمكافحة السرطان وفيروس نقص المناعة البشرية، متجاوزًا بذلك أحد أبرز عيوب العلاجات الحالية.

وتصف نتائجهم، المنشورة في مجلة "ساينس أدفانسز"، نهجًا تصنيعيًا يُنتج، مقارنةً بالعملية الحالية، خلايا مناعية تدوم لفترة أطول، مما يوفر تحكمًا أكثر استدامة في سرطانات الدم لدى البشر، وكبحًا لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية في نماذج الفئران.

"كان هدفنا هو هندسة الخلايا المناعية العلاجية بحيث لا تكون قاتلة قوية فحسب، بل طويلة الأمد وقادرة على التجديد الذاتي، وذلك لتمديد فعاليتها بشكل ملحوظ بعد حقنها في المرضى"، كما قال المؤلف الرئيسي هاريس غولدشتاين.

وأضاف: "من خلال تحسين طريقة توليد خلايا CAR-T، وهو علاج يعمل كدواء حي، سنطيل من نشاطها الوظيفي ونمنع انتكاس المرض بعد أن تتضاءل فعاليتها".

تحدي متانة خلايا CAR-T                                                                                       

لتعزيز الاستجابات المناعية الخاصة بالأمراض لدى المرضى، يتم إنتاج خلايا CAR-T عن طريق إزالة الخلايا المناعية T للشخص وإدخال جينات تعيد برمجتها لتعمل كصواريخ موجهة للتعرف على الخلايا السرطانية أو الخلايا المصابة بالفيروسات والقضاء عليها بشكل انتقائي.

بعد إنتاجها في المختبر، تُعاد خلايا CAR-T المُهندسة إلى المرضى، حيث تقوم بالبحث عن الخلايا الخبيثة أو المصابة المستهدفة والقضاء عليها.

ومع ذلك، فإن فعالية هذا العلاج على المدى الطويل محدودة بسبب عقبة رئيسية.

على الرغم من أن العلاج بالخلايا التائية المعدلة وراثيًا (CAR-T) قد يُحقق في البداية تحسنًا ملحوظًا، إلا أن فعاليته في القضاء على الخلايا السرطانية غالبًا ما تتضاءل مع مرور الوقت.

ففي حوالي نصف مرضى السرطان الذين خضعوا للعلاج، ومع انخفاض نشاط خلايا CAR-T، يعود السرطان.

وقد حدّت مشكلة استمرار الإصابة نفسها من الجهود المبذولة لتوسيع نطاق علاج CAR-T ليشمل علاج المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية.

تستطيع الأدوية المضادة للفيروسات القهقرية الحالية كبح إنتاج فيروس نقص المناعة البشرية إلى مستويات غير قابلة للكشف، لكنها لا تستطيع القضاء على الخلايا المناعية المصابة بالفعل بالفيروس.

إذا توقف هذا العلاج، ينشط الفيروس الكامن داخل الخلايا المناعية في خزانات فيروس نقص المناعة البشرية الخاملة طويلة الأمد، مما يؤدي إلى انتشار العدوى على نطاق واسع.

ونتيجة لذلك، يتعين على المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية تناول العلاج المضاد للفيروسات القهقرية مدى الحياة، وهو ما قد يُسبب آثارًا جانبية أيضية وعصبية وقلبية وعائية وغيرها.

طريقة جديدة لإنتاج الخلايا المناعية

لتحقيق علاج فعال للسرطان وفيروس نقص المناعة البشرية باستخدام خلايا CAR-T، ستحتاج الخلايا المهندسة إلى مراقبة الجسم لسنوات، والبحث باستمرار عن الخلايا الخبيثة أو المصابة المتبقية والقضاء عليها، وهو مستوى من الاستمرارية الوظيفية طويلة المدى لا يمكن تحقيقه حتى الآن باستخدام أساليب التصنيع الحالية.

للتغلب على هذا العيب، قام الدكتور غولدشتاين وزملاؤه، وعلى رأسهم إيرين كول، المؤلفة الأولى للدراسة، بتطوير نهج بديل لإنتاج خلايا CAR-T باستخدام سقالة بروتينية مصممة خصيصًا تسمى HCW9206.

يربط هذا الهيكل ثلاثة سيتوكينات طبيعية (بروتينات إشارات الخلايا المناعية) - IL-7 وIL-15 وIL-21 - المعروفة بتعزيز بقاء الخلايا التائية والذاكرة المناعية. وعندما استخدم الفريق هذا الهيكل متعدد السيتوكينات لتوليد خلايا CAR-T بدلاً من بروتوكول التنشيط القياسي، كانت النتائج مذهلة.

أنتجت دعامة السيتوكينات المتعددة خلايا CAR-T احتفظت بقدرات قوية على مكافحة الأمراض. والأهم من ذلك، أن أكثر من نصف هذه الخلايا تنتمي إلى فئة نادرة تُعرف باسم الخلايا الجذعية الذاكرة التائية، وهي خلايا طويلة الأمد قادرة على التجدد الذاتي وإنتاج موجات جديدة من الخلايا المناعية النشطة للغاية مع مرور الوقت.

في المقابل، لم تُظهر سوى أقل من 5% من خلايا CAR-T المنتجة بالطريقة التقليدية هذا النمط طويل الأمد الشبيه بالخلايا الجذعية.

قال الدكتور غولدشتاين: "تُعتبر الخلايا الجذعية الذاكرة التائية بالغة الأهمية لاستمرار المناعة على المدى الطويل. فهي قادرة على تجديد مخزون خلايا CAR-T النشطة باستمرار، وهي سمة بالغة الأهمية لنجاحها على المدى الطويل في مكافحة كل من السرطان وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية".

استجابة أكثر استدامة

في نموذج فأر مصاب بسرطان الدم البشري، تمكنت خلايا CAR-T التقليدية وخلايا CAR-T متعددة السيتوكينات من القضاء على خلايا السرطان البشري بعد العلاج الأولي.

ولكن بعد بضعة أسابيع، عندما قام الباحثون بمحاكاة انتكاس السرطان عن طريق إعادة حقن خلايا سرطان الدم هذه في الفئران، فإن خلايا CAR-T المصممة باستخدام سقالة متعددة السيتوكينات فقط هي التي أظهرت استجابة "استدعاء" قوية، وتوسعت في العدد مرة أخرى ومنعت تكرار الورم.

في نموذج فأر مُعدّل وراثيًا لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية، أظهرت خلايا CAR-T المُنتجة باستخدام دعامة متعددة السيتوكينات فعاليةً مُعززةً مضادةً للفيروسات، حيث قضت على عددٍ أكبر بكثير من الخلايا المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية مقارنةً بخلايا CAR-T المُصنّعة بالطرق التقليدية.

علاوةً على ذلك، نجحت خلايا CAR-T المُستخلصة من مرضى مُصابين بفيروس نقص المناعة البشرية، باستخدام تقنية إنتاج الدعامة متعددة السيتوكينات الجديدة، في القضاء على الخلايا المصابة بالفيروس.

قد يكون لنتائج هذا البحث آثار مهمة في مجال خلايا CAR-T.

وقال الدكتور غولدشتاين: "الآن وقد أثبتنا أننا نستطيع توليد خلايا CAR-T قوية تدوم لفترة أطول، فقد نتمكن من تقليل معدلات انتكاس سرطان الدم وتحسين التعافي طويل الأمد لمرضى السرطان".

وأضاف: "بالنسبة لفيروس نقص المناعة البشرية، قد تساعد الخلايا المناعية التي تتمتع بهذا النوع من القدرة على البقاء يوماً ما في الحفاظ على السيطرة على الفيروس بعد التوقف عن العلاج المضاد للفيروسات القهقرية، وهي خطوة حاسمة نحو هدأة مستدامة خالية من الأدوية، وربما علاج وظيفي".