استراتيجية جديدة تستهدف البروتينات غير القابلة للعلاج في الخلايا السرطانية

عندما تقاوم البروتينات المسببة للسرطان العلاجات المختلفة، اكتشف علماء حلا جديدا، لا تحاربها، بل تخلص منها في سلة المهملات الخلوية.

في دراسة جديدة نُشرت في مجلة Nature Communications، طوّر العلماء بوليمرات شبيهة بالبروتين (PLPs) قادرة على التقاط البروتينات وتوجيهها إلى آلية التخلص من النفايات الخلوية.

ومن هناك، تتحلل البروتينات وتُتخلص منها، مما يؤدي إلى موت الخلايا السرطانية.

كإثبات للمفهوم، اختبر الباحثون فئة محددة من هذه البوليمرات الشبيهة بالبوليمرات، تُسمى HYDRACs (البوليمرات الهجينة المتدهورة)، على بروتينين إشكاليين بشكل خاص: MYC وKRAS.

يُحفز كلا البروتينين نموًا غير مُنضبط في العديد من أنواع السرطان، وعلى الرغم من عقود من جهود تطوير الأدوية، فإنهما يُقاومان معظم استراتيجيات العلاج وأنواع الأدوية الشائعة مثل الجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة.

في مزارع الخلايا، استهدفت جزيئات HYDRAC بشكل انتقائي بروتينات MYC وKRAS ودمرتها في العديد من سلالات الخلايا السرطانية، وفي نماذج الأورام الحيوانية، تراكمت جزيئات HYDRAC التي تستهدف MYC في الأورام، مما أدى إلى تقليل تكاثر الخلايا السرطانية وإيقاف نمو الورم.

ومع هذا النجاح المبكر، يأمل العلماء في إمكانية تكييف منصتهم الجديدة لاستهداف نطاق واسع من البروتينات لمكافحة السرطان والأمراض الأخرى المرتبطة بالبروتينات.

"يقود كل من MYC وKRAS نسبة كبيرة من سرطانات الإنسان - وغالبًا ما تكون سرطانات عدوانية - والأدوية الفعالة لها محدودة للغاية"، كما قال ناثان جيانيسكي من جامعة نورث وسترن، الذي قاد الدراسة.

لقد طورنا حلاً كيميائياً بوليمرياً بخطوة واحدة. تتفاعل البوليمرات المحاكية للبروتين مع البروتينات غير المنتظمة وتجمعها مع الآلية الخلوية التي تحللها، لم يسبق القيام بذلك من قبل، وقد أثبت فعاليته ضد بعض أصعب الأهداف في بيولوجيا السرطان.

إخراج القمامة بكلتا اليدين

بدلاً من تثبيط نشاط البروتين، تنتمي مثبطات HYDRAC إلى فئة متنامية من العلاجات تُعرف باسم مثبطات البروتين المستهدفة، والتي تعمل عن طريق وسم البروتينات الضارة لتدميرها.

تستخدم مثبطات البروتين الحالية عادةً جزيئات صغيرة، لكن العلماء يواجهون صعوبة في تصميم هذه المثبطات للبروتينات "غير القابلة للاستهداف الدوائي" مثل MYC وKRAS.

غالباً ما تفتقر البروتينات التي يصعب استهدافها بالأدوية إلى جيوب ارتباط محددة جيداً، لذا لا تجد الجزيئات الصغيرة مكاناً ترتبط به. وبدون "مقبض" جيد، لا تستطيع الأدوية الارتباط بإحكام كافٍ لأداء وظيفتها.

تتبع مركبات HYDRAC نهجًا مختلفًا. إذ يعرض كل بوليمر نسخًا متعددة من الببتيدات الرابطة للهدف، والتي تتعرف على البروتينات المستهدفة، بالإضافة إلى إشارات جزيئية تستدعي آلية تحلل البروتين في الخلية.

وتستفيد هذه الاستراتيجية من نظام مراقبة الجودة الطبيعي المدمج في الخلية، والذي يبحث عن البروتينات القديمة أو التالفة أو غير الضرورية ويحللها.

قال جيانيسكي: "لكل PLP يدين في الأساس، إحدى اليدين تمسك بالبروتين، واليد الأخرى تمسك بـ'سلة غبار' الخلية، الأمر أشبه برفع قطعة من القمامة من الأرض، والإمساك بسلة المهملات ووضعهما بالقرب من بعضهما البعض".

بدلاً من الحاجة إلى جيب مثالي، تقوم إنزيمات HYDRAC بالتقاط البروتينات المسببة للأمراض ونقلها إلى آلية التخلص الخلوي، مما يؤدي إلى القضاء على البروتين تمامًا.

وتعمل إنزيمات HYDRAC حتى عندما تفتقر البروتينات إلى جيوب محددة، وهو ما يمنع ارتباطها عادةً.

سحب البروتينات المقاومة

كإثبات لمفهوم البحث، ركز جيانيسكي وفريقه في البداية على بروتين MYC، وهو بروتين شائع في سرطانات الثدي والقولون والرئة والبروستاتا والكبد والدم والمبيض.

في الخلايا السرطانية، قامت مثبطات HYDRAC بتحليل بروتين MYC بشكل انتقائي، وأوقفت الجينات التي يحفزها، مما أدى إلى موت الخلايا السرطانية.

وفي نموذج فأر مصاب بأورام يحفزها بروتين MYC، أوقفت مثبطات HYDRAC نمو الورم دون آثار جانبية تُذكر.

ولإثبات مرونة النظام، أعاد الفريق برمجة المنصة لاستهداف بروتين KRAS، وهو بروتين سرطاني آخر يصعب استهدافه. يُشكل سرطان البنكرياس وسرطان القولون والمستقيم حوالي 25% من حالات السرطان لدى البشر.

ورغم وجود علاجات حالية ضد KRAS، إلا أنها فعالة فقط لمجموعة محدودة من الطفرات المحددة، وتفقد فعاليتها بسرعة مع مرور الوقت.

قال جيانيسكي: "في السنوات القليلة الماضية، طوّر الباحثون أدوية جزيئية صغيرة تستهدف طفرات جينية محددة في جين KRAS، وفي كثير من الحالات، أصبح المرضى مقاومين لهذه الأدوية نتيجةً لتحوّل السرطان إلى خلايا مقاومة للعلاج، ويعود ذلك إلى أن الخلايا السرطانية تبذل جهدًا كبيرًا للتهرب من العلاجات، لا سيما عندما تستهدف بروتينًا أساسيًا في بقاء الورم".

ومع ذلك، فإن إنزيمات HYDRACs تقوم بتحليل بروتينات KRAS بشكل انتقائي وناجح في الخلايا السرطانية، بما في ذلك البروتينات التي تحمل طفرات مختلفة.

وقال جيانيسكي: "هذه هي ميزة استراتيجية التحلل متعددة التكافؤ القائمة على البوليمر التي قمنا بتطويرها".

لا يهم إن طرأ تغيير على البروتين، فمصيره التخلص منه. قد يتغير بروتين KRAS بنشاط، ويقاوم بشدة حتى يصل إلى سلة المهملات، لكن كل ما علينا فعله هو تدمير البروتين بالكامل، هذه طريقة فعالة لإحباط الخلية التي لا تستطيع بسهولة التحور بعيدًا عن الدواء.

بينما ركزت الدراسة الحالية على السرطان، يخطط جيانيسكي لتكييف HYDRACs لاستهداف البروتينات المرتبطة بالأمراض التنكسية العصبية والالتهابية والأيضية.

قال جيانيسكي: "من خلال إثبات هذه المنصة باستخدام بروتينين مختلفين تمامًا لا يمكن استهدافهما بالأدوية، نعتقد أنها قد تنجح في فتح أهداف أخرى".