لماذا لا تنجح بعض علاجات السرطان مع جميع المرضى؟

تُعدّ الأدوية التي تُثبّط إنزيمات تُسمى التيروزين كيناز من بين أكثر العلاجات الموجهة فعاليةً ضد السرطان، الذي يصيب ملايين الأشخاص حول العالم.

ومع ذلك، لا تُجدي هذه الأدوية نفعًا إلا مع ما بين 40% و80% فقط من المرضى الذين يُتوقع استجابتهم لها.

في دراسة حديثة، اكتشف باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا سبب عدم فعالية هذه الأدوية في جميع الحالات: إذ تبيّن أن العديد من هذه الأورام تُفعّل مسارًا احتياطيًا للبقاء على قيد الحياة، مما يُساعدها على الاستمرار في النمو عند تعطيل المسار المستهدف.

يقول فورست وايت، أستاذ الهندسة البيولوجية في معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا: "يبدو أن هذا الأمر متأصل في الخلايا، ويبدو أنه يوفر تنشيطًا لمسار بقاء حاسم في الخلايا السرطانية، يسمح هذا المسار للخلايا بمقاومة مجموعة واسعة من العلاجات، بما في ذلك العلاجات الكيميائية".

بالإضافة إلى ذلك، وجد الباحثون أنه بإمكانهم القضاء على خلايا السرطان المقاومة للأدوية عن طريق العلاج بمثبط التيروزين كيناز ودواء يستهدف المسار البديل.

وتُجرى حاليًا تجارب سريرية لاختبار أحد هذه التركيبات على مرضى سرطان الرئة.

بقاء الورم

تشارك كينازات التيروسين في العديد من مسارات الإشارات التي تسمح للخلايا بتلقي المعلومات من البيئة الخارجية وتحويلها إلى استجابة، مثل النمو أو الانقسام. يوجد حوالي 90 نوعًا من هذه الكينازات في الخلايا البشرية، والعديد منها مفرط النشاط في الخلايا السرطانية.

يقول فلاور: "تُعدّ هذه الكينازات بالغة الأهمية لتنظيم نمو الخلايا وانقسامها، ويعتمد انتقال الخلية من حالة عدم الانقسام إلى حالة الانقسام على نشاط العديد من كينازات التيروسين المختلفة، ونلاحظ وجود العديد من الطفرات والإفراط في التعبير عن هذه الكينازات في الخلايا السرطانية".

تشمل هذه الكينازات المرتبطة بالسرطان EGFR وBCR-ABL.

وقد تمت الموافقة على العديد من أدوية السرطان التي تستهدف هذه الكينازات، بما في ذلك إيماتينيب (جليفيك)، لعلاج سرطان الدم وأنواع أخرى من السرطان.

ومع ذلك، فإن هذه الأدوية ليست فعالة لجميع المرضى الذين تُظهر أورامهم فرطًا في التعبير عن كينازات التيروسين، وهي ظاهرة حيّرت باحثي السرطان.

وقد دفع معدل النجاح المنخفض عن المتوقع فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا إلى البحث في هذه الأدوية ومحاولة معرفة سبب عدم استجابة بعض الأورام لها.

في هذه الدراسة، فحص الباحثون ستة خطوط خلوية سرطانية مختلفة، أصلها من مرضى سرطان الرئة.

اختاروا خطين خلويين يحملان طفرات في جين EGFR ، وخطين يحملان طفرات في إنزيم التيروزين كيناز MET، وخطين يحملان طفرات في إنزيم التيروزين كيناز ALK.

تضمنت كل مجموعة خطاً خلوياً واحداً استجاب جيداً لمثبط التيروزين كيناز الذي يستهدف المسار المفرط النشاط، وخطاً آخر لم يستجب.

باستخدام تقنية تُسمى علم البروتينات الفوسفورية، تمكن الباحثون من تحليل مسارات الإشارات النشطة في كل خلية، قبل المعالجة وبعدها.

يُستخدم علم البروتينات الفوسفورية لتحديد البروتينات التي أُضيفت إليها مجموعة فوسفات بواسطة إنزيم الكيناز.

هذه العملية، المعروفة بالفسفرة، تُمكن من تنشيط البروتين المستهدف أو تعطيله.

كشف تحليل الباحثين أن الأدوية كانت تعمل كما هو مُخطط لها في جميع الخلايا السرطانية.

حتى في الخلايا المقاومة، نجحت الأدوية في تعطيل الإشارات التي يُرسلها الكيناز المستهدف، ومع ذلك، في الخلايا المقاومة، كانت شبكة بديلة مُفعّلة بالفعل، مما ساعدها على البقاء رغم العلاج.

يقول فلاور: "حتى قبل بدء العلاج، تكون الخلايا في حالة مقاومة جوهرية للدواء".

تتألف شبكة البقاء هذه من مسارات إشارات تُنظَّم بواسطة نوع آخر من الكينازات يُعرف باسم كينازات عائلة SRC.

ويبدو أن تنشيط هذه الشبكة يُساعد الخلايا السرطانية على التكاثر، وربما على الهجرة إلى مواقع جديدة في الجسم.

بالإضافة إلى سرطان الرئة، وجد باحثون من مختبر وايت أيضًا كينازات عائلة SRC مُنشَّطة في خلايا الورم الميلانيني، حيث تلعب دورًا في مقاومة الأدوية، وفي الورم الأرومي الدبقي، وهو نوع من سرطان الدماغ.

"بما أن مثبطات كينازات SRC هي أيضاً أدوية، فإن هذه الدراسة تشير إلى أن الجمع بين مثبطات الجينات الورمية المحركة ومثبطات SRC قد يزيد من عدد المرضى الذين سيستفيدون، هذه الاستراتيجية تستحق الاختبار في تجارب سريرية جديدة"، كما يقول الباحثون.

قد تفسر هذه النتائج أيضًا سبب عودة الأورام لدى بعض المرضى الذين يستجيبون في البداية لمثبطات التيروزين كيناز في وقت لاحق؛ فقد ينتهي الأمر بالخلايا إلى تنشيط مسار البقاء نفسه، ولكن ليس إلا بعد فترة من العلاج الأولي.

مكافحة المقاومة

وجد الباحثون أيضًا أن معالجة الخلايا المقاومة بمثبط التيروزين كيناز ودواء يثبط كينازات عائلة SRC أدت إلى ارتفاع معدلات موت الخلايا بشكل ملحوظ.

ومن المصادفة، أن تجربة سريرية تختبر حاليًا مزيجًا من مثبط التيروزين كيناز المسمى أوزمرتينيب ومثبط SRC، تُجرى على مرضى سرطان الرئة.

ويأمل فريق معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الآن في التعاون مع شركة الأدوية نفسها لإجراء تجربة مماثلة على مرضى سرطان البنكرياس.

كما أظهر الباحثون أنه بإمكانهم استخدام علم البروتينات الفوسفورية لتحليل عينات خزعة المرضى لمعرفة الخلايا التي تم تشغيل مسارات SRC فيها بالفعل.

"نحن متحمسون للغاية لمتابعة هذه التجارب السريرية ومعرفة مدى تحسن حالة المرضى عند استخدام هذه التركيبات. وأعتقد حقًا أن هناك مستقبلًا لاستخدام علم البروتينات الفوسفورية للتيروسين لتوجيه عملية اتخاذ القرارات السريرية هذه"، كما يقول الباحثون.

قد يكون هذا العلاج مفيدًا أيضًا للمرضى الذين تكون أورامهم في الأصل حساسة لمثبطات التيروزين كيناز ولكنها تصبح مقاومة لها لاحقًا عن طريق تشغيل مسارات SRC.

يقول الباحثون: "من بين الخلايا الحساسة، بعضها قادر على تنشيط مسار البقاء هذا والبقاء على قيد الحياة، وهو ما قد يكون المرض المتبقي بعد العلاج".

وأضافوا: "أحد الجوانب المثيرة للاهتمام هنا هو: هل يمكننا تحسين العلاج لجميع المرضى تقريبًا، بغض النظر عما إذا كانت أورامهم ذات مقاومة جوهرية أو مكتسبة؟".